Abstract FR:

Le but de cette these etait, d'une part, d'etudier l'expression et d'aborder le role morphogene de l'hepatocyte growth factor (hgf) et de son recepteur c-met dans les tissus digestifs humains adultes et ftaux et deux lignees cellulaires coliques et, d'autre part, d'analyser leur implication ainsi que celle des metalloproteases matricielles (mmps) dans les processus d'invasion tumorale in vitro et/ou in vivo. 1 l'hgf et le c-met, exprimes des 7-8 semaines de gestation dans les tissus digestifs humains, semblent fortement impliques dans sa morphogenese (dynamique de localisation au cours du developpement, capacite du c-met a se phosphoryler) et ceci selon un mode autocrine. 2, nous avons etudie l'effet morphogene de l'hgf sur les cellules cancereuses coliques humaines caco-2 au cours du temps de culture. L'hgf stimule des evenements associes a la differenciation enterocytaire des cellules caco-2, comme l'activite de la phosphatase alcaline et l'expression de la villine et de la cadherine e. Les proteines gab-1 et pkc semblent etre impliquees dans ce signal. 3, nous avons etudie l'effet d'un inhibiteur general synthetique des mmps, le batimastat, sur l'invasivite in vitro et in vivo des cellules cancereuses coliques de rat dhd/k12. Ces cellules secretent les mmp-1, -2 et -9. Le batimastat diminue faiblement leur invasivite in vitro. Il inhibe tres significativement leur invasivite in vivo et augmente la survie. L'inhibition des mmps est donc une approche therapeutique prometteuse dans le traitement des cancers coliques. 4, nous avons etudie le role motogene de l'hgf sur les cellules caco-2. L'hgf stimule l'invasivite des cellules caco-2 selon les mecanismes suivants : 1) il stimule la motilite des cellules, 2) il active les voies de la pi3k et de la pkc qui 3) sont responsables au moins en partie de l'augmentation de l'expression des mmps -1, -2, -9 et de l'upa qui a leur tour, 4) en degradant le matrigel, favorisent la migration des cellules a travers le matrigel.