Abstract FR:

L'atherosclerose est une pathologie des vaisseaux, multifactorielle, qui a un caractere immuno-inflammatoire chronique. Or, de plus en plus de donnees argumentent le role pro-atherogene et pro-thrombogene d'un puissant mediateur glycerophospholipidique, le platelet-activating factor (paf), qui est degrade specifiquement par l'acetylhydrolase. Cette hypothese est etayee par nos travaux qui ont mis en evidence la formation du paf dans un modele de cellules spumeuses, riches en esters de cholesterol, stimulees par phagocytose. Ces cellules, qui representent la principale composante cellulaire du noyau lipidique des plaques d'atherome, pourraient donc constituer in vivo une source importante de paf. Nous avons montre egalement que l'acetylhydrolase regule la quantite du paf present dans ces cellules activees. Par la suite, nous avons focalise nos etudes sur cette enzyme. Nous avons d'abord caracterise un nouvel inhibiteur de l'acetylhydrolase : le 4-2-aminoethyl benzenesulfonyl fluoride (pefabloc) qui se fixe sur le groupement serine du site actif enzymatique. Nous avons ensuite mis en evidence, chez des sujets normolipidemiques, une heterogeneite de la distribution de l'activite acetylhydrolase au sein des lipoproteines plasmatiques. En effet, parmi les lipoproteines de faible et haute densite (ldl et hdl), les particules les plus denses et les plus petites (ldl-5 et vhdl-1) possedent une grande proportion de l'activite acetylhydrolase plasmatique au sein desquelles celle-ci presente des proprietes catalytiques distinctes. De plus, les ldl denses seraient notamment le vecteur principal de l'acetylhydrolase secretee par les monocytes humains adherents. Ainsi, puisque l'entree des lipoproteines plasmatiques dans l'espace sous-endothelial serait inversement proportionnelle a la taille des particules, les ldl denses et les vhdl-1 pourraient jouer un role-cle anti-inflammatoire au sein de l'intima arterielle. Cependant, par la suite, nos travaux ont montre que l'acetylhydrolase associee aux ldl est totalement inactivee lorsque les particules sont oxydees. De meme, l'activite anti-coagulante de l'inhibiteur du facteur tissulaire (tfpi) est inhibee dans les ldl oxydees. Nous avons donc demontre une nouvelle propriete atherogene des ldl oxydees qui, in vivo au sein des lesions atherosclerotiques, ne seraient notamment plus capables d'inhiber les effets atherogenes du paf ainsi que ceux des phosphatidylcholines oxydees, egalement substrats et presentes dans les ldl oxydees. Ces travaux apportent des donnees nouvelles sur le metabolisme du paf ; ce dernier interviendrait certainement dans la constitution et l'evolution des lesions atherosclerotiques ainsi que dans les evenements menant a la rupture de la plaque et a la thrombose. L'acetylhydrolase jouerait un role-cle dans la regulation des effets inflammatoires du paf et les etudes a venir devront preciser les fonctions de cette enzyme in vivo au sein de l'intima arterielle.