Abstract FR:

La region p12 du chromosome 20 est associee au locus du syndrome d'alagille d'apres la mise en evidence de certains patients chez lesquels des remaniements chromosomiques impliquant cette region sont observes. Le syndrome d'alagille (ags. Mim 118450) est un syndrome malformatif complexe defini par l'association d'anomalies hepatiques, cardiaques, oculaires, osseuses et un facies particulier. Il est transmis selon le mode autosomique dominant avec une penetrance quasi-complete. L'objectif de ce travail est de rechercher le ou les gene(s) responsable(s) de ce syndrome par clonage positionnel. Une etape de cartographie physique a l'aide de chromosomes artificiels de levure (yac) a permis de caracteriser une region de 3,7 mb contenant la region deletee minimum associee a l'ags chez certains patients. Une analyse de liaison genetique a montre que tous les patients atteints d'ags n'ont pas forcement une anomalie genetique qui serait localisee dans cette region. Un autre locus a ete mis en evidence par cartographie genetique, localise sur le chromosome 20 en position distale par rapport aux marqueurs d20s5-d20s162. Pour disposer de l'ensemble de la region contenant les deux locus, un contig de 10 mb compose de 67 yac a ete construit a l'aide de 74 marqueurs. Vingt-huit marqueurs geniques ont ete utilises pour localiser 20 genes. Cinq de ces genes ont ete cartographies dans les regions associees a l'ags et necessitent une caracterisation plus detaillee pour entreprendre des recherches de mutation chez les patients. L'ensemble des resultats obtenus suggere que le syndrome d'alagille serait genetiquement heterogene, bien que l'hypothese d'un seul gene implique soit possible. L'isolement du ou des genes dont la dysfonction est a l'origine de l'ags permettra de mettre en place un diagnostic antenatal et de mieux comprendre les mecanismes du developpement embryonnaire impliques.