Dynamique de la réponse immunitaire au cours du traitement par anticorps bloquant PD-1 dans le cancer : mécanismes et recherche de biomarqueurs
Institution:
université Paris-SaclayDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Since 2017, immune checkpoint inhibitors (ICIs), such as anti-PD-1/PD-L1 antibodies, have emerged as a successful immunotherapeutic strategy for advanced and metastatic urothelial cancer. Given the promising results in advanced diseases, ICI indications have been moved to earlier bladder tumors. Using longitudinal follow-up of patients with urothelial cancer treated by neoadjuvant anti-PD-1 blockade associated to ex vivo stimulations with this ICI, we bring evidence that follicular T helper (Tfh) cells most likely represent the therapeutic target of patients with a clinical benefice, correlating with tertiary lymphoid structures and CD8 T cell infiltration of the urothelial cancer. Plasma CXCL13 increased after 1 cycle of PD-1 blockade in responders and patients without progression at 24 months. Our study showed that normal epithelium of the bladder and muscle invasive bladder tumors contain Gram negative bacteria and other commensals. Interestingly, basal CXCL13-secreting CD4+ T cells and IgG directed against urinary commensals predicted prolonged relapse-free survival. Our results suggest that bacteria residing in the bladder could induce specific Tfh and B cell responses potentialy re-invigorated by PD-1 blockade. Regarding the sample size of our cohort, the predictive value of our findings needs to be validated prospectively in urothelial cancers and other epithelial cancers that are directly or indirectly exposed to bacteria.
Abstract FR:
Depuis 2017, les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI) tels que les anticorps bloquant PD-1/PD-L1, ont émergé comme une stratégie thérapeutique efficace pour le traitement des cancers de la vessie avancés et métastatiques. Ces résultats encourageants ont conduit à l'évaluation de l'efficacité à des stades plus précoces. Combinant le suivi longitudinal de patients avec un cancer de la vessie traités par un anticorps anti-PD-1 en néoadjuvant et des stimulations ex vivo avec cet ICI, nous avons montré que les Tfh représentent une cible thérapeutique chez les patients avec un bénéfice clinique, corrélant avec les structures lymphoïdes tertiaires et l'infiltration intra-tumorale en lymphocytes CD8+. Le taux de CXCL13 augmentait dès la 1ère injection d'ICI chez les patients répondeurs et les patients sans progression à 24 mois. Notre étude a montré que les cellules épithéliales de la vessie et les tumeurs envahissant le muscle contenaient des bactéries à Gram négatif ainsi que d'autres commmensaux. De façon intéressante, la pré-existence de lymphocytes CD4 sécrétant du CXCL13 et d'IgG dirigés contre les commensaux urinaires prédisaient la survie sans progression. Les bactéries résidant dans la vessie pourraient alors induire des réponses Tfh et B spécifiques potentiellement ré-activées par le traitement bloquant PD-1. La taille de notre cohorte étant limitée, la valeur prédictive de nos résultats doit être validée prospectivement dans les cancers urohtéliaux et d'autres cancers épithéliaux qui sont directement ou indirectement exposés à des bactéries.