Nouveaux aspects dans la prise en charge de la cirrhose
Institution:
Bourgogne Franche-ComtéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
In France, cirrhosis results in about 17 000 deaths per year. Liver transplantation is the only curative treatment. In the context oforgan shortage, the management of cirrhosis must be early in order to intervene before clinical decompensation and to prevent theoccurrence of complications. The clinical research presented in this thesis is divided into two parts. The first part concerns the earlymanagement of two serious complications of portal hypertension. We present the results of a French national survey in general andacademic hospitals which revealed a great heterogeneity of practices in the management of gastric variceal bleeding. Thisseemingly anodyne work has raised for a national awareness about the need to develop guidelines particularly regarding theprevention of rebleeding. A second study showed the pertinence of calprotectin measured in ascitic fluid by a rapid, simple, bedsidetest, for the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis, a common situation in clinical practice. The second part of the researchconcerns the prognostic evaluation of cirrhosis. This was first approached from the perspective of organ failure in an attempt toenrich the debate about the utility/futility of resuscitation in patients with cirrhosis. The meta-analysis of multicenter internationaldata on more than 2500 cirrhotic patients confirmed that the short term prognosis of these patients has improved significantly inthe last fifteen years, with a mortality in ICU lower than 50% but that the prognosis of patients surviving the ICU stays remains poorat 6 months, with a very low access to liver transplantation (4%). Our work has enabled us to identify some predictive elementsavailable on ICU admission, that allow an early identification of patients who are candidates for liver transplantation. Subsequentworks presented in this thesis sought to identify biomarkers with prognostic significance in the natural history of cirrhosis. Weconsidered it important to explore, first and foremost, markers related to bacterial translocation and systemic inflammation. In alongitudinal pilot study, we were able to demonstrate a prognostic impact of plasma levels of circulating small platelet-derivedmicroparticles expressing on their surface phosphatidylserine, whose low concentrations were associated with a reduced transplant-free survival at 6 months. Our hypothesis is that, because of their strong procoagulant capacities, these microparticles areintegrated into tissular microthrombi and thus contribute to the liver parenchymal extinction and to the alteration of the gut barrier.We have also demonstrated the prognostic value of persistently elevated levels of C-reactive protein (acute phase protein whosesynthesis persists even in case of advanced liver failure) during hospitalization, to predict 6 months mortality in patients with severecirrhosis. In a pilot study, we showed that patients with advanced cirrhosis who had poor outcome at 12 months had higher plasmalevels of 3-hydroxymyristate (a new surrogate of endotoxemia whose direct quantification was recently developed) at baseline.Finally, we have confirmed that patients with severe cirrhosis have a higher serum concentration of copeptin (a hormone released inparticular in case of inflammatory stress), and that this biomarker is a predictor of 6 and 12 months mortality independently of theusual prognostic scores. Our research thus optimizes the prognostic evaluation of cirrhosis. Although some biomarkers requirefurther investigation and external validation, the prognostic involvement of systemic inflammation during cirrhosis seems promisingenough to be incorporated into the prognostic scores in the next future
Abstract FR:
La cirrhose est responsable d’environ 17000 décès par an en France. Le seul traitement curatif de la cirrhose reste latransplantation hépatique mais dans le contexte actuel de pénurie de greffons, la prise en charge doit être précoce afin d’interveniravant la décompensation clinique et de prévenir la survenue des complications. Les travaux présentés dans cette thèse s’articulenten deux volets. Le premier volet concerne la prise en charge précoce de deux complications graves de l’hypertension portale. Nousprésentons les résultats d’une enquête nationale de pratiques au sein des CHU et CHG français qui a mis en évidence une grandehétérogénéité dans la prise en charge de la rupture de varice gastrique. Ce travail en apparence anodin a été l’occasion d’une prisede conscience nationale de la nécessité d’élaborer des recommandations notamment concernant la prévention du resaignement. Undeuxième travail a permis de montrer l’intérêt de la calprotectine dosée dans le liquide d’ascite par un test rapide et simple au lit dumalade, pour le diagnostic de l’infection spontanée du liquide d’ascite, une situation courante en pratique clinique aux lourdesconséquences pronostiques. Le second volet concerne l’évaluation pronostique de la cirrhose. Celle-ci a d’abord été abordée sousl’angle de la défaillance viscérale pour éclairer le débat sur l’utilité de la réanimation dans la population des patients atteints decirrhose. La méta-analyse de données internationales multicentriques réalisée sur plus de 2500 patients cirrhotiques a confirmé quele pronostic de ces patients à court terme s’est significativement amélioré ces quinze dernières années, avec une mortalité enréanimation inférieure à 50% mais que le pronostic des patients survivant à la réanimation reste sombre à 6 mois, qui s’expliquesans doute par un accès étonnamment faible à la transplantation hépatique (4%). Notre travail a identifié des éléments prédictifsdisponibles dès l’admission en réanimation, permettant de discriminer d’emblée les candidats à la transplantation hépatique. Lestravaux ultérieurs présentés dans cette thèse ont cherché à identifier des biomarqueurs ayant une signification pronostique dansl’histoire naturelle de la cirrhose. Nous avons jugé pertinent d’explorer avant tout des marqueurs liés à la translocation bactérienneet à l’inflammation systémique. Dans une étude pilote longitudinale, nous avons pu mettre en évidence un impact pronostique desmicroparticules plaquettaires de petite taille et exprimant à leur surface des phosphatidylsérines dont les faibles concentrationsétaient associées à une moindre survie sans transplantation hépatique à 6 mois. Notre hypothèse est que, du fait de leur fortpouvoir procoagulant, ces microparticules sont consommées dans des microthrombi tissulaires et participent à l’extinctionparenchymateuse et à la souffrance intestinale. Nous avons également mis en évidence la valeur pronostique d’une élévationpersistante de la C-réactive protéine (protéine de l’inflammation dont la synthèse hépatique persiste même en cas d’insuffisancehépatique avancée) au cours de l’hospitalisation pour prédire la mortalité à 6 mois des patients cirrhotiques sévèresindépendamment du score MELD. Dans une étude pilote, nous avons montré que les patients attients de cirrhose grave et dontl’évolution est défavorable à 12 mois ont des taux plasmatiques plus élevés de 3-hydroxymyristate (nouveau marqueurd’endotoxinémie dont la quantification directe a été récemment mise au point).