Développement et implémentation de nouveaux biomarqueurs prédictifs dans le cancer du poumon non à petites cellules - du tissu à la biopsie liquide
Institution:
Université Côte d'Azur (ComUE)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide for both men and women. However, the treatment of lung cancer has changed radically in recent years with the introduction of more effective chemotherapies, but above all the development of targeted treatments that allow a personalized therapeutic approach and the introduction of immunotherapy that has considerably prolonged the survival of some patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Although these new therapeutic approaches have made it possible to obtain sometimes spectacular responses, a fairly large number of patients are resistant to these treatments. In this context, the development of new biomarkers to select the best treatment for the right patient at the right time is crucial to improving clinical outcomes for NSCLC patients. Nevertheless, not all biomarkers currently under study are able to improve this prediction, in particular, the implementation of some biomarkers in clinical routine is often difficult, whereas preliminary results obtained in vitro or even in initial clinical trials were promising.The objective of the thesis was to evaluate and implement new biomarkers that predict the response to immunotherapy and targeted therapies for the therapeutic selection of NSCLC patients. The first part of the thesis discusses the importance of biobanks and the control of biological resources as a cornerstone for the development of these new biomarkers. We have implemented an operating procedure that allows us to safely store biological collections of interest and use them for biomarker research studies. We describe how a biobank dedicated to a single pathology can be established and used for research purposes.Additionally, the genomic evaluation of cell-free DNA (cfDNA) for the detection of specific mutations of the Epidermal growth Factor Receptor receptor (EGFR) is studied and evaluated. We retrospectively analyzed 324 patients over a three-year period from three biological tests used in routine clinical practice and were able to demonstrate that these tests are very robust but must be closely controlled to avoid false positive or negative results. We then evaluated the next-generation sequencing (NGS) of plasma DNA using an internal test developed in the laboratory and an external test and were able to demonstrate that both tests were reliable for the detection of genomic alterations in plasma in clinical routine. In the last part of the thesis, I describe how the evaluation of large targeted sequencing panels capable of assessing mutation tumor load can be used to select patients for anti-tumor immunotherapy and what pitfalls should be avoided in order to use this biomarker in clinical routine.In summary, this thesis demonstrates the importance of novel biomarkers for the stratification ofpatients undergoing therapy in NSCLC and contributed to the implementation of tissue and liquidbiopsy-based biomarkers in routine clinical care.
Abstract FR:
Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, tant chez les hommes que chez les femmes. Cependant, le traitement du cancer du poumon a radicalement changé au cours de ces dernières années avec la mise en place de chimiothérapies plus efficaces, mais surtout le développement de traitements ciblés qui permettent une approche thérapeutique personnalisée et avec l'introduction de l'immunothérapie qui a considérablement prolongé la survie de certains patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Bien que ces nouvelles approches thérapeutiques aient permis d'obtenir des réponses parfois spectaculaires, un nombre assez important de patients sont réfractaires à ces traitements. Dans ce contexte, le développement de nouveaux biomarqueurs permettant de sélectionner le meilleur traitement pour le bon patient et au bon moment est crucial pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de CPNPC. Tous les biomarqueurs actuellement à l’étude ne sont pas en mesure d'améliorer cette prédiction, en particulier, la mise en place de certains biomarqueurs en routine clinique est souvent difficile, alors que les résultats préliminaires obtenus in vitro ou même dans les essais cliniques initiaux étaient prometteurs. L'objectif de la thèse a été d’évaluer et d’implémenter de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie et aux thérapies ciblées pour la sélection thérapeutique des patients atteints de CPNPC. Dans la première partie de la thèse, est abordé l’importance des biobanques et de la maitrise des ressources biologiques comme pierre angulaire du développement de ces nouveaux biomarqueurs. Nous avons mis en place un mode de fonctionnement qui permet d'entreposer en toute sécurité des collections biologiques d'intérêt et de les utiliser pour les études de recherche de biomarqueurs. Nous décrivons comment une biobanque dédiée à une seule pathologie peut être instaurée et utilisée à des fins de recherche.Au cours de cette thèse est abordée l'évaluation génomique de l'ADN libre plasmatique (cell-free DNA : cfDNA) pour la détection des mutations spécifiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal growth Factor Receptor : EGFR) est étudiée et évaluée. Nous avons analysé rétrospectivement 324 patients sur une période de trois ans à partir de trois tests biologiques utilisés en routine clinique et nous avons pu démontrer que ces tests sont très « robustes » mais doivent être étroitement contrôlés afin d’éviter de faux résultats positifs ou négatifs. Nous avons ensuite évalué le séquençage à haut débit de l’ADN plasmatique chez ces patients à l'aide d'un test interne développé au laboratoire et d'un test externe et nous avons pu démontrer que ces deux tests étaient fiables pour la détection des altérations génomiques du plasma en routine clinique. Dans la dernière partie de la thèse, je décris comment l'évaluation de grands panels de séquençage ciblés capables d'évaluer la charge tumorale mutationnelle peut être utilisée pour sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une immunothérapie anti-tumorale et quels pièges doivent être évités afin d’utiliser ce biomarqueur en routine clinique.En résumé, cette thèse montre la place croissante des nouveaux biomarqueurs permettant la stratification des patients atteints CPNPC pour adapter rapidement leur traitement et décrit les différentes étapes de l’implémentation de ces biomarqueurs tissulaires et circulants dans les soins cliniques courants.