Pharmacocinétique et relation dose-concentration-effet du rituximab dans la polyartrite rhumatoïde et les vascularités associées aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles
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Abstract EN:
Rituximab is a chimeric IgG1 monoclonal antibody (mAb) that targets CD20, a protein on the surface of most B lymphocytes. It is approved as a second line treatment in rheumatoid arthritis (RA) patients, and is used in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV). There is a large interindividual variability in rituximab pharmacokinetics (PK), and its concentration–response relationship. Rituximab binds to CD20 with high affinity and specificity and form mAb-target complexes which are eliminated by immune system. This elimination is usually described using target-mediated drug disposition (TMDD) models. For rituximab, TMDD was never reported in autoimmune inflammatory diseases, as RA or AAV. This PhD work aimed at studying the variability of PK and cconcentration-response relationship of rituximab using population PK and pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling. This work was done using data from : - 52 RA patients of the rheumatology department of Tours University Hospital, where rituximab concentrations, CD4+ counts (biomarker) and disease activity score in 28 joints (DAS28, clinical response) were measured. - 92 AAV patients included in the RAVE trial (Rituximab for AAV), where rituximab concentrations, antibodies to proteinase 3 (PR3-ANCA), and antibodies to myeloperoxidase (MPO-ANCA) (biomarkers) were measured. In RA patients, rituximab PK was described using a two-compartment model with linear (endogenous) elimination. No target-elimination of rituximab or influence of B-cell count was detected. This may be due to (i) a low amount of target antigen compared to B-cell neoplasia, and/or (ii) insufficiently dense PK data. In AAV patients, nonlinear target-mediated elimination was detected at the beginning of the follow-up. A simplified TMDD model was used, where target was modeled as a latent variable, and irreversible binding to rituximab on its target was assumed. Latent variable may be partly interpreted as the fraction of CD20 (circulating or present at the B-cell membrane) available for rituximab binding. The negligible target-mediated elimination towards the end of the follow-up in RA and AAV may be due to the sustained B-cell depletion after rituximab treatment. Rituximab-induced B cell depletion was shown to alter count and function of other immune cells. However, quantitative relationship between depletion of blood B cells, immune cells, and clinical response in both RA and AAV remain unclear. In addition, this relationship, highly variable among patients, was never quantified using PK-PD modeling. In RA patients, the relationship between rituximab concentrations and CD19+ counts, between CD19+ and CD4+ counts, and between CD4+ counts and DAS28 (clinical activity score in RA) was described using cell lifespan, indirect response and direct Emax models, respectively. This study showed that (i) the amplitude of CD19+ count depletion was not associated with CD4+ decrease or DAS28, and (ii) CD4+ decrease leads to two-fold DAS28 decrease compared to no CD4+ decrease, and (iii) higher rituximab concentrations were related to a better clinical improvement. In AAV patients, the relationship between rituximab concentrations and ANCA levels was described using a semi-mechanistic transit model with negative feedback. This model showed that (i) rituximab-induced decrease of ANCA levels was deep but delayed, and more sustained in patients with MPO-ANCA than in those with PR3-ANCA, and (ii) higher rituximab concentrations were associated with deeper decrease of ANCA levels. Moreover, repeated rituximab courses may improve clinical response to rituximab, and increase the time to disease relapse. Overall, this work was the first to report nonlinear PK of rituximab in autoimmune disease (AAV), and to quantify the complex relationship between rituximab-induced B-cell depletion, CD4+ decrease, and the clinical response..
Abstract FR:
Le rituximab est un anticorps monoclonal (AcMo) IgG1 chimérique qui cible le CD20, une protéine présente à la surface de la plupart des lymphocytes B. Il est indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et est utilisé dans les vascularites associées aux anticorps (ANCA) anti-cytoplasme des neutrophiles (AAV). Il existe une grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique (PK) du rituximab et de sa relation concentration-réponse. Le rituximab se lie au CD20, et les complexes rituximab-CD20 formés sont éliminés par le système immunitaire. L’élimination médiée par la cible n'a jamais été décrite dans les maladies inflammatoires auto-immunes. Ce travail de thèse visait à étudier la PK et la relation concentration-réponse du rituximab par modélisation PK et pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) de population. Ces travaux ont été réalisés grâce à : - 52 patients atteints de PR, suivis dans le Service de rhumatologie du CHRU de Tours, où les concentrations de rituximab, la numération CD4+ et le score d'activité de la maladie sur 28 articulations (DAS28) ont été mesurés. - 92 patients de l'essai RAVE, où les concentrations de rituximab, d'anticorps anti-protéinase 3 (PR3-ANCA) et d’anti-myéloperoxydase (MPO-ANCA) ont été mesurées. Chez les patients atteints de PR, la PK du rituximab a été décrite à l'aide d'un modèle à bicompartimental. Aucune élimination médiée par la cible n'a été détectée. Cela peut être dû à (i) une faible quantité d'antigène-cible par rapport à l’oncologie, et/ou (ii) à des données de PK peu denses. Chez les patients atteints d’AAV, une élimination non-linéaire médiée par la cible a été détectée au début du suivi. Un modèle TMDD simplifié a été utilisé, où le rituximab se fixait de façon irréversible sur le CD20, modélisé en tant que variable «latente». La variable latente peut être en partie interprétée comme la fraction de CD20 (circulante ou exprimée sur la membrane des cellules B) et disponible pour la liaison au rituximab. L'élimination médiée par la cible, négligeable, à la fin du suivi dans les AAV, peut être due aux numérations de cellules B faibles à la fin du suivi. La relation quantitative entre la déplétion des cellules B du sang, des cellules immunitaires, et la réponse clinique reste floue, aussi bien dans la PR que dans les AAV. De plus, cette relation, très variable selon les patients, n’a jamais été quantifiée à l’aide de la modélisation PK-PD. - Dans la PR, les relations entre les concentrations de rituximab et les numérations CD19+, entre les numérations CD19+ et CD4+, et entre les numérations CD4+ et le DAS28 ont respectivement été décrites à l'aide de modèles de durée de vie cellulaire « cell lifespan », de réponse indirecte et directs (Emax). Cette étude a montré que (i) l’amplitude de la déplétion CD19+ n’était pas associée à une déplétion CD4+ ou à une diminution du DAS28, et (ii) que la diminution du DAS28 était doublée en présence de déplétion des CD4+ comparé à son absence, et (iii) des concentrations plus élevées de rituximab étaient liées à une meilleure réponse clinique. - Dans les AAV, la relation entre les concentrations de rituximab et les niveaux d'ANCA a été décrite à l'aide d'un modèle de transit semi-mécanistique avec rétrocontrôle négatif. Ce modèle a montré que (i) la diminution des niveaux d'ANCA induite par le rituximab était profonde mais retardée et plus soutenue chez les patients avec MPO-ANCA que chez ceux avec PR3-ANCA, et (ii) des concentrations plus élevées de rituximab étaient associées à une diminution plus importante des niveaux d'ANCA. Des administrations répétées de rituximab seraient susceptibles d’améliorer la réponse clinique au rituximab et diminuer le risque de rechute. En conclusion, ce travail a été le premier à montrer une PK non linéaire du rituximab dans une maladie auto-immune (AAV), et à quantifier la relation complexe entre la déplétion des cellules B induite par le rituximab, la diminution des CD4+, et son efficacité clinique