SQSTM1, une protéine de plateforme à la croisée de la réponse aux dommages à l’ADN et de la réponse à l’immunothérapie dans le cancer : rôles des rétrovirus endogènes
Institution:
Université Côte d'AzurDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the deadliest cancer in the world, due to acquired resistance to genotoxic chemotherapy and radiotherapy (DNA-damaging agents, named DDAs hereafter) and targeted therapies. Immunotherapy (including immune checkpoint inhibitors (ICIs)) is a real revolution in patient care. This strategy has indeed had a positive impact, turning into treatable advanced cancers without "actionable" targets that were considered incurable. Survival at 5-year has increased from 5% with conventional treatment to 20% with immunotherapies and up to 50/60% for melanoma and lung cancer with therapies combining ICIs and DDAs. The current challenge in clinical trials is to develop combined therapeutic strategies that increase efficacy while limiting resistance to different treatments. Elucidating resistance mechanisms is essential to propose new robust predictive biomarkers and new therapeutic approaches to improve the efficacy of ICIs.We have hypothesized that resistance to DDAs and ICIs is mediated by intrinsic tumor mechanisms, some of which may be shared. Thus, we have studied the action of DDAs and their molecular consequences that lead to immune evasion. Through three complementary approaches (in silico, in vivo on patient cohorts and in vitro), we identify the p62/SQSTM1 scaffold protein as a key molecular mediator capable of predicting and controlling sensibility to DDAs and ICIs. We report for the first time that SQSTM1 causes a "HOT" tumor immune profile, while downregulating DNA repair mechanisms. In addition, SQSTM1 is essential for the DDAs-induced reactivation of human endogenous retroviruses (hERVs). Downstream, hERVs induce an innate antiviral response, resulting in the expression of interferons, MHC-I and PD-L1, leading to tumor immune evasion.In conclusion, i) we propose SQSTM1 as a predictive biomarker for selecting patients who may benefit from ICI plus DDA combination strategies, and ii) we highlight a biological rationale for the efficacy of such strategies in refractory lung cancer, aimed at promoting their use and thus improving the prognosis of NSCLC.
Abstract FR:
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est le cancer le plus mortel au monde, en partie en raison de résistance acquises chez des patients qui initialement répondaient aux thérapies anti-cancéreuses comme les chimiothérapies génotoxiques et la radiothérapie (agents endommageant l'ADN, nommés ci-après DDA) et aux thérapies ciblées. L’immunothérapie (dont les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI)) est une véritable révolution dans la prise en charge des patients. Cette stratégie a en effet eu un impact positif rendant des cancers avancés n’ayant pas de cibles « actionnables » que l’on considérait incurables, traitables. La survie à 5 ans est passée de seulement 5% avec un traitement conventionnel à 20% avec les immunothérapies et jusqu’à 50% - 60% pour le mélanome et le cancer du poumon par l’utilisation de combinaisons thérapeutiques incluant les ICI et les DDA. Le défi actuel des essais cliniques est de développer des stratégies thérapeutiques combinées qui augmentent l’efficacité des différents traitements tout en limitant les résistances. Elucider les mécanismes de résistance est essentiel pour proposer de nouveaux biomarqueurs prédictifs robustes et de nouvelles approches thérapeutiques pour améliorer l'efficacité des ICI.Nous avons émis l'hypothèse que la résistance aux DDA et aux ICI est en partie médiée par des mécanismes tumoraux intrinsèques, dont certains peuvent être partagés. Ainsi, nous avons étudié l'action des DDA et leurs conséquences moléculaires pouvant conduire à une évasion immunitaire. Grâce à trois approches complémentaires (in silico, in vivo sur des cohortes de patients et in vitro), nous identifions que la protéine d'échafaudage p62/SQSTM1 est un médiateur moléculaire clé capable de prédire et de contrôler la sensibilité aux DDA et ICI. Nous soulignons pour la première fois que SQSTM1 est à l’origine d’un profil tumoral immunitaire « CHAUD », tout en régulant à la baisse les mécanismes de réparation de l'ADN. De plus SQSTM1 est essentiel pour la réactivation induite par les DDA des rétrovirus endogènes humains (hERV). En aval, les hERV induisent une réponse antivirale innée, entraînant l'expression d'interférons, MHC-I et PD-L1, conduisant à une évasion immunitaire tumorale.En conclusion, i) nous proposons SQSTM1 comme biomarqueur prédictif pour sélectionner les patients pouvant bénéficier des stratégies de combinaison ICI + DDA, et ii) nous montrons une justification biologique de l'efficacité de telles stratégies dans le cancer du poumon réfractaire, visant à promouvoir leur utilisation et améliorant ainsi le pronostic du CBPNPC.