Implication du noyau latérodorsal du tegmentum dans les réponses au stress adaptatives et mésadaptées
Institution:
Université Côte d'AzurDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The behavioural stress response is an adaptive mechanism that allows an organism to cope with threatening environmental stimuli. However, the circuitries that underlie it can be deregulated by intense or chronic stress and lead to maladaptive neuropsychiatric disorders. The ventral tegmental area (VTA) is a midbrain region that plays a crucial role in reward and aversion processing. It also influences the stress response, but our understanding of its role is still limited as the regulatory inputs that shape its activity during stress remain largely unknown. The laterodorsal tegmental nucleus (LDTg) is a brainstem structure regulating VTA activity. While its influence on reward processing has been widely described, its role in the stress response has yet to be determined.This thesis explores the role of the LDTg in two types of stress responses: 1) Adaptive defensive behaviours under acute stress. 2) Maladaptive behaviours following chronic stress. To assess the role of the LDTg in both contexts, we used chemogenetic and optogenetic tools to modulate its activity in mice during stressful situations and observed how it altered their behavioural responses.By using acute electrical shocks, we measured the influence of the LDTg over the freezing defensive response, an adaptive behaviour in mice confronted to an unseen threat. By selectively inhibiting LDTg projections of various natures and to different targets, we unravelled a new GABAergic LDTg-VTA pathway that bidirectionally modulates freezing in response to acute stress. Similarly, we used selective chemogenetic silencing in a mouse model of chronic social defeat to assess the role of the LDTg in stress-related depressive-like disorders. Cholinergic, but not glutamatergic, LDTg projections to the VTA were sufficient and necessary to induce depressive-like disorders after chronic stress. Together, these results unravel a new role of the LDTg-VTA axis in the regulation of the stress response. We show it is involved in both adaptive defensive behaviours and maladaptive stress-related disorders through converging yet different pathways. This may open a new therapeutic window for innovative treatments based on cerebral modulation.
Abstract FR:
La réponse comportementale au stress est un mécanisme adaptatif qui permet à l’organisme de gérer les stimuli environnementaux nocifs. Les circuits qui la sous-tendent peuvent cependant être dérégulés par un stress intense ou chronique, conduisant à des troubles neuropsychiatriques. L’aire tegmentale ventrale (ATV) est une région du mésencéphale qui joue un rôle crucial dans le traitement de la récompense et l’aversion. On sait qu’elle influence la réponse au stress, mais notre connaissance sur ce rôle reste limitée car on ignore la plupart des structures régulatrices qui le sous-tendent. Le noyau latérodorsal du tegmental (LDTg) est une structure du tronc cérébral qui régule l’activité de l’ATV. Si son influence sur la récompense a été largement décrite, son rôle dans la réponse au stress reste encore inconnu.Cette thèse explore le rôle du LDTg dans deux types de réponse au stress : 1) Les comportements défensifs adaptés face à un stress aigu. 2) Les troubles comportementaux mésadaptés résultant d’un stress chronique. Pour comprendre le rôle du LDTg dans chacune, nous avons utilisé des outils pharmacogénétiques et optogénétiques pour moduler son activité durant des situations stressantes et en observer les effets comportementaux. En administrant de courts chocs électriques, nous avons évalué le rôle du LDTg dans un comportement défensif adaptatif d’immobilisation appelé freezing. Nous avons inhibé sélectivement les projections du LDTg de différentes natures et ciblant différentes structures afin de montrer que les projections GABAergiques du LDTg vers l’ATV régulent le freezing de manière bidirectionnelle. De la même façon, l’utilisation d’outils pharmacogénétiques dans un modèle de souris soumis à un stress social chronique nous a permis d’évaluer le rôle du LDTg dans des comportements de type dépressif. Les projections cholinergiques, mais pas glutamatergiques, du LDTg vers l’ATV sont ainsi nécessaires à l’induction des troubles de type dépressif par un stress chronique.En conclusion, ces résultats nous ont permis de mettre en évidence un rôle nouveau de l’axe LDTg-ATV dans la réponse au stress. Il est impliqué à la fois dans les réponses défensives adaptatives et les troubles comportementaux liés au stress. Ces informations pourraient aider dans le futur au développement de nouvelles thérapies innovantes basées sur la modulation des circuits cérébraux.