Étude des propriétés contractiles des fibroblastes du ganglion lymphatique au cours de la mise en place de la niche pré-métastatique du mélanome
Institution:
Université Côte d'AzurDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Fibroblastic reticular cells (FRCs) are lymph node (LN) myofibroblasts controlling the size and architecture of the LN, partly through their contractile properties. LN swelling is a hallmark of tumor-draining LN in lymphophilic cancers such as melanoma, but the link between this phenomenon and tumor-derived cues is poorly understood. The secretion of multiple factors by tumor cells, such as extracellular vesicles (EVs), or soluble growth factors and proinflammatory cytokines, promotes tumorigenesis and LN metastasis. Melanomas are very plastic tumors and the melanogenesis process is associated with switches between a proliferative melanocytic phenotype, associated with MITF high AXL low gene expression, and an invasive dedifferentiated phenotype associated with a MITF low AXL high gene signature. We show that proteins secreted by invasive melanomas, but not proliferative melanomas, strongly inhibit FRC actomyosin contractility by decreasing the activity of the RHOA and RHO-kinase (ROCK) pathway and of the mechano-responsive transcriptional co-activator YAP, leading to a decrease in F-actin stress fibers and cell elongation. This is independent of the EVs secreted by invasive melanomas, is associated with the activation and proliferation of FRCs, and is driven by the inhibition of JAK1 and the downstream transcription factor STAT3 in FRCs. Our results suggest that melanoma-derived cues could modulate the biomechanical properties of distant LN before metastatic invasion, and identify that the spontaneous contractility of actomyosin in resting human FRCs is driven by the basal activity of JAK1-STAT3 sustaining activation of the RHOA-ROCK and YAP interconnected pathways.
Abstract FR:
Le mélanome est le cancer de la peau le plus agressif. Il est caractérisé par une progression rapide des métastases, et une forte plasticité des cellules tumorales. On distingue des cellules au phénotype prolifératif avec une signature MITFhigh AXLlow et des cellules au profil invasif dé-différencié AXLhigh MITFlow. Ces cellules peuvent transiter d’un phénotype à l’autre en fonction des signaux du microenvironnement. Le mélanome possède un fort tropisme pour le ganglion lymphatique. Il sécrète des vésicules extracellulaires et des facteurs solubles capables de migrer dans le ganglion drainant et de reprogrammer les cellules du ganglion pour créer une niche pré-métastatique favorable à l’implantation tumorale. Dans le ganglion lymphatique, les Cellules Réticulaires Fibroblastiques (FRC) sont des myofibroblastes qui contrôlent l’architecture du ganglion ainsi que sa dilatation lors des réponses immunitaires. Les FRC sécrètent également des chimiokines et des cytokines ainsi qu’un réseau matriciel de conduits qui régulent le recrutement, la survie, l’activation et la circulation des cellules immunitaires. La modification architecturale du ganglion pré-métastatique est une des caractéristiques des cancers lymphophiles, comme le mélanome, mais les liens entre les facteurs sécrétés par le mélanome et les propriétés contractiles des FRC ne sont pas connus.Au cours de ma thèse, j’ai étudié l’effet des facteurs sécrétés par le mélanome sur les propriétés contractiles des FRC. J’ai identifié que les protéines sécrétées par les cellules de mélanome invasives à signature AXLhigh MITFlow, mais pas par les cellules au phénotype prolifératif, inhibent la contractilité du squelette d'actomyosine des FRC en inhibant la voie RHOA et RHO-kinase (ROCK) et le co-activateur transcriptionnel mécanosensible YAP, ce qui conduit à une diminution des fibres de stress et à une modulation de la morphologie des FRC. Ces effets sont indépendants des vésicules extracellulaires sécrétées par les mélanomes invasifs, et sont induits par l'inhibition de JAK1 et du facteur de transcription en aval, STAT3. Mes résultats suggèrent donc que les facteurs sécrétés par les cellules de mélanome invasives pourraient moduler les propriétés biomécaniques du ganglion pré-métastatique. Ils montrent également que la contractilité spontanée de l'actomyosine dans les FRC humains est déterminée par l'activité basale de JAK1-STAT3 en amont des voies de signalisation RHOA-ROCK et YAP. Par ailleurs, j’ai montré que les facteurs sécrétés par les lignées de mélanome invasives induisent également l'activation et la prolifération des FRC, ainsi que la modification du profil de cytokines et chimiokines sécrétées par les FRC.Mes travaux de thèse démontrent que les facteurs sécrétés par les mélanomes invasifs reprogramment profondément les FRC dans le ganglion pré-métastatique. Ils participent à une meilleure compréhension des interactions entre le mélanome et le ganglion lymphatique qui pourrait aboutir à la mise au point de nouveaux biomarqueurs ou de nouvelles cibles thérapeutiques pour mieux identifier et traiter les patients présentant un risque de métastase ganglionnaire.