Impact de l’expression vasculaire PPAR beta/delta sur la progression des tumeurs et la formation de métastases
Institution:
Université Côte d'AzurDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Peroxisome proliferator- activated receptors (PPARs) are nuclear receptors and function as transcriptional factors involved in some chronic diseases such as lipid metabolism disorder and cancer, which include PPAR alpha, PPAR beta/delta, PPAR gamma. Among them, PPAR beta/delta has exhibited explicitly proangiogenic effects on physiological and pathological angiogenesis. Angiogenesis has been known as a hallmark of cancer. PPAR beta/delta has been suggested to be involved in the regulation of the angiogenic switch in tumor progression. However, until now, it is still unclear to what extent the expression of PPAR beta/delta in tumor endothelium influences tumor progression and metastasis formation. Thus, we addressed this question using transgenic mice with conditional inducible vascular-endothelium specific PPAR beta/delta overexpression. We also induced syngenic tumors following specific PPAR beta/delta overexpression in endothelial cells. We observed higher tumor neovascularization and enhanced tumor growth and metastasis formation in tumors of animals with vascular-specific PPAR beta/delta overexpression. In order to identify potential downstream molecular targets of PPAR beta/delta in tumor endothelium, we sorted endothelial cells from the tumors and performed RNA sequencing. We identified platelet- derived growth factor B (PDGFB), platelet- derived growth factor receptor beta (PDGFR beta) and the receptor tyrosine kinase KIT (c-KIT) as new PPAR beta/delta dependent molecules by ChIP assay. Thus, we demonstrated that PPAR beta/delta activation, regardless of its action on different cancer cell types, promotes tumor progression and metastasis formation through enhancement of tumor angiogenesis.
Abstract FR:
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs) sont des récepteurs nucléaires et fonctionnent comme des facteurs de transcription impliqués dans certaines maladies chroniques telles que le trouble du métabolisme lipidique et le cancer, qui incluent PPAR alpha, PPAR beta/delta, PPAR gamma. Parmi eux, PPAR beta/delta a montré des effets explicitement proangiogéniques sur l'angiogenèse physiologique et pathologique. L'angiogenèse est connue pour être une caractéristique du cancer. Il a été suggéré que PPAR beta/delta était impliqué dans la régulation du commutateur angiogénique dans la progression tumorale. Cependant, jusqu'à présent, on ne sait toujours pas dans quelle mesure l'expression de PPAR beta/delta dans l'endothélium tumoral influence la progression tumorale et la formation de métastases. Ainsi, nous avons abordé cette question en utilisant des souris transgéniques avec une surexpression PPAR beta/delta spécifique de l'endothélium conditionnel inductible. Nous avons également induit des tumeurs syngéniques suite à une surexpression spécifique PPAR beta/delta dans les cellules endothéliales. Nous avons observé une néovascularisation tumorale plus élevée et une augmentation de la croissance tumorale et de la formation de métastases dans les tumeurs d'animaux avec une surexpression PPAR beta/delta spécifique vasculaire. Afin d'identifier des cibles moléculaires potentielles en aval de PPAR beta /delta dans l'endothélium tumoral, nous avons trié les cellules endothéliales des tumeurs et effectué le séquençage de l’ARN. Nous avons identifié le facteur de croissance dérivé des plaquettes B (PDGFB), le récepteur beta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR beta) et le récepteur tyrosine kinase KIT (c-KIT) en tant que nouvelles molécules dépendantes de PPAR beta/delta par l’essai de ChIP. Ainsi, nous avons démontré que l'activation de PPAR beta/delta, quelle que soit son action sur différents types de cellules cancéreuses, favorise la progression tumorale et la formation de métastases grâce à l'amélioration de l'angiogenèse tumorale.