Modulation par l'hypoxie du rôle du syndécanne-4 dans les processus cellulaires impliqués dans l'angiogenèse.
Institution:
Sorbonne Paris CitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The atheroma plaque induces vessel obstruction, leading to a reduced blood flow and a localhypoxia. To counteract this hypoxia, the formation of new blood vessels from pre-existing onesis necessary, this process is called angiogenesis. Our laboratory demonstrates that syndecan4 (SDC-4), a heparan sulfate proteoglycan, exerts a pro-angiogenic effect dependent on itsintracellular domain. Furthermore, the ectodomain of SDC-4 can be cleaved from the cellsurface by the action of proteases such as matrix metalloproteinases (MMP). Moreover, highlevels of SDC-4 have been observed in the serum of patients with cardiovascular diseasessuggesting a SDC-4 ectodomain shedding under hypoxia condition. In this study we evaluated,under hypoxia condition, the role of cleaved and membrane SDC-4 in angiogenesis process.Our results show that hypoxia induces an increased gene and protein expression of syndecan4 dependent of HIF-2α stabilization. The SDC-4 / HIF-2α axis causes a decrease of endothelialcell migration. Moreover, the cleavage of SDC-4 and the soluble form of MMP-2 weredecreased in hypoxia-conditioned medium because of MMP-2 endocytosis.
Abstract FR:
La plaque d'athérome induit une obstruction des vaisseaux, entraînant une réduction du fluxsanguin et une hypoxie locale. Pour lutter contre cette hypoxie, la formation de nouveauxvaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants est nécessaire, ce processus étantnommé angiogenèse. Des études antérieures du laboratoire mettent en évidence que lesyndécanne-4 (SDC-4), un protéoglycanne à chaînes héparane sulfate, exerce un effet proangiogénique dépendant de son domaine intracellulaire. Par ailleurs, l'ectodomaine du SDC4 peut être clivé de la surface cellulaire par l’action de protéases telles que lesmétalloprotéases matricielles (MMP). Un taux élevé de SDC-4 a été observé dans le sérumde patients atteints de maladies cardiovasculaires, suggérant un rôle de l’hypoxie dans leclivage du SDC-4. Durant ma thèse, j’ai étudié, en condition d’hypoxie, le rôle du SDC-4 clivéet membranaire dans les processus impliqués dans l’angiogenèse. Nos résultats montrent uneaugmentation de l’expression génique et protéique du SDC-4, dépendante de la stabilisationde la sous unité HIF-2α en hypoxie. L’axe SDC-4/HIF-2α est responsable de la diminution dela migration des cellules endothéliales en hypoxie. De plus, nos résultats montrent quel’hypoxie entraîne une diminution du clivage du SDC-4 due à l’endocytose de la MMP-2.