Analyse de la protéine arginine méthyltransférase 5 comme cible thérapeutique dans les cancers du sein triple-négatifs
Institution:
Paris Sciences et Lettres (ComUE)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Triple-negative breast cancers (TNBC) are highly heterogeneous and aggressive breast cancers for which no targeted therapy yet exists. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), an enzyme which catalyzes the methylation of arginines on histone and non‐histone proteins, and its cofactor methylosome protein 50 (MEP50), have recently been attributed oncogenic functions. This thesis analyzes PRMT5/MEP50 expression and localization in a cohort of 150 breast tumors, and explores the therapeutic potential of PRMT5 targeting in TNBC, using siRNA and the specific, small-molecule inhibitor EPZ015666. We show that TNBC express similar levels of PRMT5 and MEP50 proteins compared to healthy breast tissues and to other breast cancer subtypes, but with a distinctively low nuclear component, suggesting a prognostic value of PRMT5/MEP50 localization in breast cancers. We find PRMT5 to be a relevant therapeutic target, alone or in combination, for a subset of TNBC. Finally, we identify putative novel PRMT5/MEP50 partners, whose function merit further investigation in the context of TNBC.
Abstract FR:
Les cancers du sein triple-négatifs (TNBC) représentent un sous-type de cancer du sein très hétérogène et agressif, pour lequel aucune thérapie ciblée n’a été montrée efficace à ce jour. La protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5), une enzyme catalysant la méthylation des arginines protéiques, et son cofacteur, la protéine méthylosome 50 (MEP50), ont récemment été associés à des processus oncogéniques. Dans ce projet de thèse, nous analysons l’expression et la localisation de PRMT5 et de MEP50 dans une cohorte de 150 tumeurs mammaires, et étudions le potentiel thérapeutique de l’inhibition de PRMT5 dans les TNBC, à l’aide de siRNAs et d’un inhibiteur spécifique de PRMT5 : EPZ015666. Nous montrons que les protéines PRMT5 et MEP50 sont exprimées à un niveau similaire dans les TNBC que dans les tissus mammaires sains et que dans les autres sous-types de cancer du sein, mais avec une plus faible localisation nucléaire, suggestive d’une valeur pronostique de la localisation subcellulaire de PRMT5/MEP50. Nous mettons en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de PRMT5, seule ou en combinaison, pour un sous-ensemble de TNBC. Finalement, nous identifions de nouveaux partenaires protéiques potentiels de PRMT5/MEP50, dont la fonction mérite d’être plus précisément explorée dans le contexte des TNBC.