Abstract FR:

Le mélanome est un cancer de la peau très agressif de part son fort potentiel métastatique et sa résistance aux traitements. La progression tumorale est accompagnée par des mutations « drivers » qui touchent principalement les gènes BRAF et NRAS et conduisent à l’activation constitutive de la voie des MAP kinases. De nouvelles options thérapeutiques comme les thérapies ciblées associant un inhibiteur de BRAF (vémurafénib) et un inhibiteur de MEK (tramétinib), et les immunothérapies sont indiquées mais ces traitements ne bénéficient qu'à certains patients et leur utilisation est limitée du fait de l'émergence de résistances primaires et secondaires. Il est donc fondamental de mieux comprendre les mécanismes de l'échappement aux thérapies ciblées dans le but d'en améliorer l'efficacité.La capacité des cellules cancéreuses à résister aux traitements repose en partie sur leur pouvoir d’adaptation au microenvironnement tumoral. Au sein d’une tumeur, la cellule cancéreuse interagit avec un écosystème complexe composé de cellules stromales dont des fibroblastes activés et de la matrice extracellulaire (MEC). La MEC, majoritairement produite par les fibroblastes est composée de molécules d’adhérence comme la fibronectine et de structure comme les collagènes. Elle constitue un réseau dynamique ayant des propriétés biochimiques et mécaniques qui influencent la progression tumorale. Ainsi, le stroma dans lequel sont ancrées les mélanomes et les interactions qu’ils entretiennent avec la MEC peuvent avoir un rôle prépondérant dans la résistance aux thérapies ciblées. Cette résistance induite par l’adhérence des cellules à une matrice est définie comme la MM-DR (Matrix Mediated-Drug Resistance).Dans un premier temps mes études ont montrés, a l’aide d’un modèle 3D de MEC, que les FRCs (Fibroblasts Reticular Cells) ou différentes populations de MAFs (Melanoma Associated Fibroblasts) isolées de biopsies de métastases lymphatiques produisent et remodèlent une MEC riche en fibres de collagènes, d’enzymes d’échafaudage et de protéines matricielles qui est plus rigide qu’une MEC produite par des fibroblastes d’origine dermique. J’ai également observé un effet « protecteur » de ces matrices sur les mélanomes face aux thérapies. L’adhérence des cellules de mélanome conduit à une résistance en réponse aux effets anti-prolifératifs des inhibiteurs de BRAF et de MEK. Dans un deuxième temps j’ai identifiée les DDRs (Discoidin Domain Receptors 1 & 2), deux récepteurs de collagène à l’activité tyrosine kinase et qui fonctionnent indépendamment des intégrines, comme étant impliqués dans la MM-DR. Par une approche d’interférence ARN et par une approche pharmacologique, j’ai montré que l’inhibition de DDR1 et de DDR2 ré-sensibilise les cellules cultivées sur matrice aux effets cytostatiques et cytotoxiques du vémurafénib. Ces résultats ont étaient également confirmés par une approche in vivo en utilisant un modèle de xénogreffe. En effet, le traitement des souris avec la combinaison Vémurafénib + Imatinib (un inhibiteur de tyrosine kinase utilisé en clinique dans le traitement de certaines leucémies) diminue drastiquement la croissance tumorale, avec une médiane de survie de 48 jours contre 36 jours pour le traitement de Vémurafénib seul. En conclusion, mes données ont mis en évidence les propriétés structurelles, biophysiques et fonctionnelles remarquables des MECs produites par les fibroblastes lymphatiques et un rôle de la MM-DR dans la résistance aux traitements ciblés. Mais également travaux ont permis d’identifier les DDRs comme étant des nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la résistance des cellules de mélanome aux thérapies ciblées.