Synthèse multicomposants et évaluation pharmacologique de molécules multicibles par des réactions d’Ugi et de Hantzsch comme solution pour la maladie d’Alzheimer
Institution:
Bourgogne Franche-ComtéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia affecting elderly people. This neuropathology is characterized by a highly complex and interconnected etiology including cholinergic deficit, amyloid deposits, neurofibrillary tangles and oxidative stress. The traditional mono-target approach is the only available therapy nowadays, but it is not efficient to stop this disease. Multi-targeted directed ligands (MTDLs) emerged in response to this problematic, being capable to interact with different causing factors simultaneously. During this PhD project, we have applied Ugi and Hantzsch multicomponent reactions for the synthesis of new multi-target adducts based on different antioxidant, anticholinergic, anti-monoamine oxidase, and calcium channel blockers scaffolds. These reactions provide access to a broad range of chemical diversity, which makes them suitable for a rapid synthesis of MTDLs hitting different targets related to the multifaceted etiology of Alzheimer’s disease.A total of 112 final compounds, spread over 8 series, have been synthesized, as cholinesterase and mono-amine oxidase inhibitors, antioxidants and calcium blockers. The biological evaluation has been assessed for the most of them, in order to confirm their activity as anti-AD agents. Such work demonstrated and validated the use of Ugi and Hantzsch reactions for the development of MTDLs as a potential treatment of AD.
Abstract FR:
La maladie d’Alzheimer (MA) est le type de démence le plus courant chez les personnes âgées. Cette neuropathologie est caractérisée par une étiologie extrêmement complexe et interconnectée comprenant un déficit cholinergique, des dépôts amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et un stress oxydatif. L’approche mono-cible traditionnelle est le seul traitement disponible à ce jour, mais il n’est pas efficace pour stopper cette maladie. Des composés multicibles (MTDL en anglais) ont émergé en réponse à cette problématique, capables d'interagir simultanément sur différents facteurs responsables de la maladie. Au cours de ce projet de thèse, nous avons appliqué les réactions multicomposants de Ugi et Hantzsch à la synthèse de nouveaux adduits multicibles basés sur différents motifs antioxydants, anticholinergiques, anti-monoamine oxydase et bloqueurs des canaux calciques. Ces réactions permettent d'accéder à une large gamme de produits chimiques diversifiés, ce qui les rend appropriées pour une synthèse rapide de MTDL atteignant différentes cibles liées à l’étiologie multifactorielle de la maladie d’Alzheimer.Un total de 112 composés finaux, répartis sur 8 séries, ont été synthétisés sous forme d'inhibiteurs des cholinestérases, de monoamine oxydases, d'antioxydants et de bloqueurs des canaux calciques. L'évaluation biologique a été réalisée pour un certain nombre d’entre eux, afin de confirmer leurs activités en tant qu'agents anti-Alzheimer. Ces travaux ont démontré et validé l'utilisation des réactions d'Ugi et de Hantzsch pour la synthèse de MTDL pour le traitement potentiel de la MA