Caracterisation et modélisation des pathologies lymphoides présentant des gains du chromosome 21
Institution:
Université de Paris (2019-....)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Somatic gains of chromosome 21 (+21) are hallmark of hematological malignancies, and children with Down Syndrome (DS, constitutive trisomy 21) are predisposed to develop leukemia. These observations strongly suggest that gains of chromosome 21 promote leukemia development; however, alone, it is not sufficient. The aim of my PhD work was to identify and functionally characterize the genetic alterations cooperating with +21. My first aim was focused on studying the impact of the JAK3A572V activating mutation in the development of cutaneous T cell lymphoma (CTCL), using a new knock-in model carrying this alteration at the endogenous locus. In this study, I showed that partial trisomy 21 (Ts1Rhr) cooperates with the JAK3A572V mutation to reduce the latency of this pathology, thus highlighting a mechanism of oncogenic cooperation. In a second aim, I identified a high incidence of genetic alterations leading to RAS/MAPK pathway activation in B cell leukemia samples carrying +21 (B-ALL+21). I have demonstrated that the KRASG12D mutation functionally cooperates with trisomy 21 in transformation process of both murine and human cellular models. In order to test new molecules to improve the treatment of LAL-B+21, I have also developed 20 xenograft models. Treatment of these models with trametinib, a RAS/MAPK pathway inhibitor, alone or in combination with conventional chemotherapies (vincristine), improve their survival. Together, these data indicate that characterizing and targeting cooperation events allow to propose novel therapeutic strategies in pediatric leukaemia with +21.
Abstract FR:
Les gains somatiques du chromosome 21 (+21) sont fréquemment observés dans les hémopathies, et les enfants atteints par le Syndrome de Down (DS, trisomie 21 constitutive) ont un risque plus élevé de développer des leucémies durant l’enfance. Ces observations indiquent que +21 participent au développement leucémique. Cependant, la trisomie 21 seule n’est pas suffisante. L'objectif de cette thèse a été de caractériser et modéliser les altérations génétiques coopérant avec les gains du chromosome 21. Un premier axe a permis d’étudier l’impact de la mutation activatrice JAK3A572V dans un modèle murin (knock-in au locus endogène) dans le développement d’un lymphome cutané à cellules T (CTCL). Croisé avec un modèle de trisomie 21 partiel (Ts1Rhr), la latence de ce CTCL est fortement réduite, indiquant une coopération oncogénique. Dans un deuxième axe, j'ai identifié une forte incidence des altérations activant de la voie RAS/MAPK dans les leucémies aiguës lymphoblastiques B pédiatriques (LAL-B) +21. J'ai démontré que la mutation KRASG12D coopère fonctionnellement avec la trisomie 21 dans le processus de transformation à la fois dans des modèles cellulaires murins et des cellules leucémiques humaines. J’ai également développé 20 modèles de xénogreffes pour tester l’efficacité du trametinib, un inhibiteur de la voie RAS/MAPK. Seul ou en combinaison avec des chimiothérapies conventionnelles (vincristine), j’ai montré que l’inhibition de la voie RAS/MAPK prolonge la survie de ces souris. Ces données indiquent que la caractérisation et le ciblage d’événements de coopération permettent de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les leucémies pédiatriques avec +21.