Genetic causes of cardiovascular diseases : special focus on familial hypercholesterolemia and thoracic aortic aneurysms
Institution:
Sorbonne Paris CitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The identification of new actors involved in cardiovascular diseases (CVD) allows a better understanding of their pathophysiology. The objective of our studies was to investigate the genetic causes of CVD and their risk factors with a special focus on Familial Hypercholesterolemia (FH) and Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (TAAD).The first part of this work consisted on studying the genetic causes of ADH in French probands. Through an exome sequencing approach, we identified the p.(Arg50Gln) and the p.(Ala3396Thr) variations in the APOB gene, which occur in a region not routinely sequenced when diagnosing FH by Sanger sequencing. In addition, we reported the first compound heterozygote with the p.(Ala3396Thr) mutation of APOB and the p.(Arg96Cys) mutation of PCSK9 and we proved by functional assays that the p.(Arg96Cys) variation of PCSK9 leads to increased LDL receptor degradation. A second part of this work consisted on studying the genetic defect in patients who suffer from familial TAAD. After exclusion of the known genes associated to the disease, exome sequencing results suggested that THSD4, also known as ADAMTSL6, might be a potential candidate gene of TAAD. We demonstrated that THSD4 is a new gene involved in the pathogenesis of the disease. Human variations in this gene are associated with TAAD. Functional studies showed that missense variants of this gene lead to a decrease in levels of intracellular THSD4 and also affect the fibrillin-1 microfibril assembly in the extracellular matrix. THSD4 levels in plasma measured by an ELISA assay suggested that THSD4 might be a potential biomarker for aortic aneurysm of different etiologies.We conducted studies on FH in Lebanon and we identified variations in the LDLR and the LDLRAP1 genes, highlighting the high incidence of heterozygous and homozygous FH in the Lebanese population. In addition, we initiated genetic studies on TAAD in order to establish the mutational spectrum of this disease in Lebanon. These results demonstrate the importance of genetic strategies applied on familial studies to discover new genes responsible of CVD, or new mutations in already known genes. This can lead to a better understanding of the pathophysiology of complex diseases, a better diagnosis, and the implementation of better strategies for adequate clinical management.
Abstract FR:
L'identification de nouveaux acteurs impliqués dans les maladies cardiovasculaires (MCV) permet une meilleure compréhension de leur physiopathologie. L'objectif de ces Études de thèse est de déterminer les causes génétiques des MCV et leurs facteurs de risque, en particulier de hypercholestérolémie familiale (FH) et des anévrismes de l'aorte thoracique (TAA).La première partie portait sur l’étude des causes génétiques de la FH chez des proposants français. Grâce à une approche de séquençage de l'exome, nous avons identifié les variations p.(Arg50Gln) et p.(Ala3396Thr) dans une région de líAPOB qui n'est pas généralement étudiée lors du diagnostic de la FH par le séquençage de Sanger. De plus, nous avons décrit un premier cas hétérozygote composite porteur des mutations p.(Ala3396Thr) de l'APOB et p.(Arg96Cys) de PCSK9. Des tests fonctionnels nous ont permis de montrer que la variation p.(Arg96Cys) de PCSK9 conduit à une augmentation de la dégradation du récepteur des LDL. La deuxième partie de ce travail consistait en l’étude du défaut génétique chez les patients souffrant de TAA d'origine familiale. Après exclusion des gènes connus pour être associés à la maladie, les résultats du séquençage de l'exome ont suggéré que le gène THSD4, connu aussi sous le nom d'ADAMTSL6, pourrait être un gène candidat potentiel dans les TAA. Nous avons démontré effectivement que THSD4 est un nouveau gène impliqué dans la maladie. En effet, les variations de ce gène retrouvées chez l'homme sont associées au TAA. Les études fonctionnelles que nous avons entreprises ont montré que les variations faux-sens au niveau de ce gène conduisent à une diminution des taux de THSD4 intracellulaire et affectent Également la fibrilline-1 du réseau microfibrille au niveau de la matrice extracellulaire. Les taux plasmatiques de THSD4 mesurés par ELISA suggèrent que THSD4 pourrait être un biomarqueur potentiel des anévrismes de l'aorte de différentes étiologies. Nous avons aussi étudié la FH au Liban et avons identifié des variations au niveau des gènes LDLR et LDLRAP1. Nous avons de même confirmé la forte incidence des formes hétérozygotes et homozygotes de la FH dans la population libanaise. En outre, nous avons initié les Études génétiques de la TAA afin de pouvoir Établir le spectre mutationnel de cette maladie au Liban. Ces résultats montrent l'importance des stratégies génétiques dans les Études familiales afin d'identifier de nouvelles mutations dans des gènes connus ou découvrir de nouveaux gènes responsables des maladies cardiovasculaires. Ceci permettrait l'amélioration de la compréhension de la physiopathologie des maladies complexes, un meilleur diagnostic et la mise en place de stratégies adaptées pour une prise en charge clinique optimale.