Polypharmacologie des récepteurs mélatoninergiques et sérotoninergiques à visée thérapeutique
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Abstract EN:
One of the current public health challenges is to propose new strategies for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric diseases which, due to their multifactorial causes, remain difficult to treat. Over the last decades, a new and promising therapeutic alternative has been developed, with the aim to obtain not only a preventive action but also a curative action: the polypharmacological approach. Several in vivo assays have demonstrated the neuroprotective and pro-cognitive effects caused by the simultaneous modulation of different biological targets involved in the pathophysiology of these disorders, such as MT1, MT2 and 5-HT2C receptors. This project firstly focused on the determination of the structure-activity relationships of an in-house chemical library, constituted of MT1, MT2 and 5-HT2C receptors MTDLs, with additional activity towards 5-HT7 receptors for some derivatives, and with anti-depressive properties. The use of various chemoinformatics and molecular modeling approaches allow then to design and synthesize, by pharmacomodulation, original, potent and selective ligands, on the one hand of MT2 and 5-HT2C receptors, with potential pro-cognitive and antidepressive actions, and on the other hand of 5-HT7 receptors. Among the synthesized molecules, some compounds are of particular interest for the modulation of these targets.
Abstract FR:
Un des enjeux actuels de santé publique est de proposer de nouvelles stratégies pour le traitement de pathologies neurodégénératives et neuropsychiatriques qui, de part leurs origines multifactorielles, restent difficiles à traiter. Ces dernières décennies ont vu l’émergence d’une nouvelle alternative thérapeutique prometteuse, en vue d’obtenir non seulement une action préventive mais aussi curative : la polypharmacologie. Des effets neuroprotecteurs et pro-cognitifs ont ainsi été mis en évidence in vivo par la modulation simultanée de différentes cibles biologiques impliquées dans la physiopathologie de ces maladies, tels que les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C. Ce projet s’est d’abord focalisé sur la détermination des relations structure-activité d’une chimiothèque interne, composée de MTDLs ciblant les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C, avec parfois une activité complémentaire envers les récepteurs 5-HT7, à visée anti-dépressive. Le recours à diverses approches de chémoinformatique et de modélisation moléculaire a permis, dans un second temps, de concevoir et synthétiser, via une démarche pharmacochimique, des ligands originaux, affins et sélectifs, d’une part des récepteurs MT2 et 5-HT2C, à visée promnésiante et anti-dépressive, et d’autre part des récepteurs 5-HT7. Parmi les molécules synthétisées, certains composés se sont révélés particulièrement d’intérêt pour la modulation de ces cibles.