Développement de nouveaux outils et approches pour l’étude des protéines intrinsèquement désordonnées
Institution:
StrasbourgDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Intrinsically disordered proteins (IDP), ignored for a long time, turn out to be of biological interest. Indeed, although they lak of secondary structure, these proteins have an activity and are implicated in numerous protein-protein or protein-ligand interactions, in particular concerning neurodegenerative diseases. The study of IDP becomes a major issue in order to understand this part of biology, unknown until lately. Unfortunately, a vast majority of already developped tools in biology for folded proteins can not be applied to IDP because this tools are based on the presence of secondary structure. Though more and more research groups are interested in these proteins and in the ways of studying them, it is necessary to create or discover new means of analysing IDP. Three important analyse methods of IDP have been developped during this PhD. First, we will talk about the determination of the proteins’ fractal dimension in order to know their hydrodynamic behaviour. We have used a method dedicated to polymers that we have applied on polyproline peptides and on a proline-rich salivary IDP. Then, we will describe how to predict conformations from the protein chemical shifts. This discussion led to the development of two freely available softwares RamaDA/RamaDP. Finally, the last chapter will give an overview of the complete study of the interaction between a folded protein and its disordered partner, thanks to various expérimental data, the previous tools and a random conformation generator.
Abstract FR:
Les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP), pendant longtemps ignorées, s’avèrent d’un grand intérêt biologique. En effet, malgré leur manque de structure secondaire, ces protéines ont une activité et sont impliquées dans de nombreuses interactions protéine-protéine ou protéine-ligand, notamment en ce qui concerne les maladies neurodégénératives. L'étude des IDP devient un enjeu majeur afin de comprendre cette partie de la biologie, méconnue jusqu'à il y a peu. Malheureusement, une grande majorité des outils développés en biologie pour les protéines repliées ne sont pas applicables aux IDP puisqu'elles supposent la présence d'une structure tertiaire. Bien que de plus en plus de groupes de recherches s'intéressent à ces protéines et aux façons de les étudier, il est nécessaire de créer ou de découvrir de nouveaux moyens d'analyser les IDP. Trois grandes méthodes d'analyse des IDP ont été développées durant cette thèse. Dans un premier temps, nous parlerons de la détermination de la dimension fractale des protéines afin de connaître leur comportement hydrodynamique. Nous avons pour cela utilisé une méthode propre à la chimie des polymères que nous avons appliqué à des peptides polyproline ainsi qu'à une IDP salivaire riche en proline. Dans un deuxième temps, nous décrirons comment prédire ces conformations à partir des déplacements chimiques. Cette réflexion a menée à l’écriture de deux logiciels gratuits RamaDA/RamaDP. Enfin, le dernier point donnera un aperçu de l'étude complète de l’interaction entre une protéine structurée et son partenaire désordonné à partir de multiples données expérimentales, des outils précédents et d'un générateur aléatoire de conformations.