Régulation de l'activation des cellules NK par les cellules dendritiques et étude des interactions entre le système immunitaire inné et adaptatif
Institution:
BesançonDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The cross-talk between a natural killer lymphocyte (NK) and an antigen presenting dendritic cell (DC) is a central event in the initiation and development of the adaptive immune response. - Contact between the cells (IS, immunological synapse) is a dynamic process involving many molecular changes with consequential biological implications. For example, the interaction allows the NK cell to initiate the production of IFN-γ which initiate specifically an immunological adaptative Th1 response. - Regulatory T lymphocytes (CD4+CD25+FoxP3+ also play an essential role in peripheral tolerance. Their absence in the body leads to auto-immune disease. Equally they are complicated in response to infections or tumoural challenge. - This study has centered on the regulatory initiation steps of the immune response. We have identified the chemokine CX3CL1 (fractalkine) as a key molecule in the formation of SI and the production of lFN-γ by NK cells. This secretion favours Th1 polarisation and peripheral conversion of FoxP3 (Forkhead transcription factor 3) expressing regulatory T cells (Treg). - ln the ongoing second part of our study we show that STAT3 is a critical transcription factor in the generation and function of Tregs. - These results may help to appreciate the possibility of modulating the immune response by manipulation of Treg populations.
Abstract FR:
La rencontre entre un lymphocyte NK et une cellule présentatrice d'antigène (la cellule dendritique, DC) est un évènement central dans l'initiation et le développement de la réponse immunitaire adaptative. L'interaction entre ces deux cellules entraîne des réorganisations moléculaires au niveau de l'aire de contact intercellulaire conduisant à la formation d'une structure dynamique et spécialisée remplissant diverses fonctions biologiques : la synapse immunologique (SI). Cette interaction permet à un lymphocyte NK de s'activer et de mettre en place une signalisation intracellulaire à la production de cytokines comme l'IFN-γ qui permettra une amplification sélective de la réponse immunitaire adaptative de type Th1. - Les lymphocytes T CD4+CD25+FoxP3+ régulateurs (Treg) jouent un rôle essentiel dans le maintien de la tolérance périphérique au soi. Leur absence conduit au développement de syndromes lymphoprolifératifs auto-immuns. Les Treg sont également impliqués dans le contrôle des réponses immunitaires anti-infectieuses et ont un rôle délétère lors des réponses immunitaires anti-tumorales. - Mon travail de thèse présente les interactions entre ces différents partenaires et les modalités de régulation de l'initiation des réponses immunitaires. Nous avons évalué ainsi l'implication de la chimiokine CX3CL1 lors de la formation de 1e SI NK-DC et le rôle de l'IFN-γ sécrété par les cellules NK dans l'initiation des réponses immunes. - Ce travail a permis d'identifier CX3CL1 comme étant une molécule clef impliquée dans l'initiation de la SI NK-DC; et de montrer que l'IFN-γ favorise une polarisation Th1 en réprimant la conversion périphérique des Treg exprimant FoxP3. Ainsi, ces deux molécules exerceraient un rôle primordial dans les interactions entre les réponses innées et adaptatives. - Dans un second temps, nous avons évalué l'influence du facteur de transcription STAT3 dans les mécanismes moléculaires permettant la génération et les fonctions des Treg et de leurs conséquences au niveau de la réponse immune anti-tumorale. - Ces résultats nous ont permis d'identifier STAT3 comme étant un facteur critique dans la génération des lymphocytes Treg et les réponses immunes anti-tumorales qui pourraient permettre d'appréhender le potentiel des Treg à réguler finement les réponses immunitaires.