Abstract FR:

Les papillomavirus humains (HPV) sont des virus ubiquitaires strictement épithéliotropes dont plus de 120 types ont été identifiés à ce jour. Ils sont fréquemment associés au développement de tumeurs cutanéo-muqueuses bénignes (verrues, papillomes, condylomes) ou malignes (adénocarcinomes, carcinomes épidermoïdes). De nombreuses études épidémiologiques ont permis de confirmer que certains HPV muqueux, dits à haut risque oncogène, sont responsables du développement du cancer du col de l'utérus, qui constitue le modèle de cancer induit par les HPV le mieux caractérisé. En effet, les mécanismes moléculaires responsables de la carcinogenèse, via l'action des oncoprotéines E6 et E7 des HPV muqueux, sont aujourd'hui bien élucidés. Ces deux protéines virales ont la capacité d'interagir avec de nombreuses protéines cellulaires, et en particulier avec les protéines suppresseurs de tumeur p53 et pRb qui sont dégradées après interaction avec E6 et E7 respectivement. Cependant, d'autres facteurs de risque contribuent à la carcinogenèse épithéliale associée aux HPV. En 1998, Storey et al. Ont ainsi démontré que l'existence d'un polymorphisme commun au niveau du codon 72 de l'exon 4 du gène TP53, caractérisé par la présence d'un résidu Arginine (Arg) ou Proline (Pro), jouait un rôle dans le risque de survenue des cancers épithéliaux associés aux HPV. Mais l'importance du polymorphisme de p53 dans l'évolution tumorale reste à l'heure actuelle très controversée. Dans notre travail, nous avons tenté d'évaluer le rôle du polymorphisme de TP53 dans le développement de lésions précancéreuses et cancéreuses associées aux HPV. Nous avons analysé et caractérisé la présence d'HPV ainsi que le statut du codon 72 de TP53 dans trois modèles différents de lésions épithéliales : des lésions dysplasiques du col utérin, des carcinomes péniens, et des carcinomes épidermoïdes cutanés issus de patients greffés rénaux ou non. Nos résultats ont montré l'existence d'une relation entre le génotype p53 Arg/Arg chez les patients greffés et le risque de développer un cancer cutané par rapport aux sujets immunocompétents. Cependant, cette association préférentielle n'a pas été observée pour les lésions cervicales précancéreuses et les cancers péniens. De plus, l'absence de corrélation entre un type d'HPV particulier et le polymorphisme de TP53, suggère l'implication d'autres co-facteurs carcinogènes, dont les radiations ultraviolettes B (UVB) au niveau cutané. Par ailleurs, la présence d'HPV cutané de type 5, fréquemment retrouvé dans les lésions épidermoïdes de patients greffés, nous a conduit à nous intéresser au rôle de l'oncoprotéine E6 d'HPV5. L'existence de certaines variations génétiques au sein de l'ADN viral pourrait conférer au virus des propriétés mutagènes et transformantes différentes. En effet, l'existence de variants naturels d'HPV codant une protéine E6 présentant une activité transformante plus importante a déjà été montrée. Ainsi, nous avons généré 11 mutants spécifiques de la protéine E6 d'HPV5, regroupés en groupes distincts, en fonction des homologies de séquences entre les HPV de type cutané, EV et muqueux. Des transfections transitoires et stables de ces différents mutants, avec ou sans les isoformes de p53, dans des lignées cellulaires p53 -/- ou p53 Arg/Pro sauvage, ont permis de montrer une dégradation préférentielle de la forme Pro line comparée à la forme Arginine, avec ou sans irradiation UV. L'ensemble des résultats obtenus suggère que la mutation d'un seul acide aminé au sein de la phase ouverte de lecture (POL) E6 d'HPV5 est suffisante pour induire un gain de fonction de la protéine E6. L'existence de variants potentiels de l'HPV5, dégradant une isoforme spécifique de p53, permettrait aussi d'expliquer la susceptibilité de certains patients greffés à développer un cancer cutané épidermoïde associé à HPV. Le polymorphisme du codon 72 du gène suppresseur de tumeur TP53 pourrait dès lors être considéré comme un facteur de risque dans la carcinogenèse cutanée associée à l'infection HPV et aux radiations UVB.