Carcinogenèse du col utérin et de l'œsophage : intérêt de l'étude des papillomavirus humains et du polymorphisme de GSTM1 et CYP2E1
Institution:
BesançonDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cervical cancer is the second most common cancer in women worldwide, and it is the main cancer in women living in developing countries where 80 percent of cases occur. Epidemiologic evidences clearly indicate that certain types of human papillomavirus (HPV) –and in particular 15 high risk genotypes – are the principal cause of cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer. Since the end of the Eighties, the development of molecular biology has allowed the detection and the study of these viruses. Detection of this infection with clinically validated tests has been proven to be a more sensitive and more reproducible methods than cytology for screening. - Several HPV DNA detection methods have been developed during the last two decades. The most widely used include Polymerase Chain Reaction (PCR) and liquid hybridization based methods. A signal amplified hybridization microplate-based assay, HCII® (Digene), is the only commercially available assay approved and validated for the simultaneous detection of 13 HR HPV genotypes. Roche Diagnostics has recently proposed a new standardized PCR-based assay (AmplicorCID HPV Test) permitting the detection of 13 HR HPV. - ln our first study, we compared the performance of the AmplicorCID HPV Test with those of Hybrid Capture II® to detect HR-HPV from 470 cervical samples harvested in Preservcyt®. The concordance between the two assays was 96% with Cohen's kappa=0. 92, demonstrating an excellent agreement level. Samples with discordant results were genotyped with the INNO¬LiPA genotyping v2 test (Innogenetics). Ali these samples harboured HPV DNA. By using a consensus HR-HPV result (at least 2 out of 3 positive tests) as our reference HPV positivity, the analytical sensitivity (96. 6%) and specificity (100%) of AmplicorCID was similar to that of HCII®. Our data show that the AmplicorCID HPV Test is sensitive, specific and suitable for routing use. - Because HR-HPV infection is necessary but not sufficient to induce cervical precancerous lesions, we undertook a second study to assess the genetic polymorphisms of GSTM 1 and CYP2E1 in Uygur, China and French women with or without cervical lesions. Our results demonstrated that the GSTM1 null genotype was a genetic biomarker for precancerous lesion susceptibility in Uygur women but not in French women. - Finally, we investigated in a third study the HPV-specific prevalence in the esophagus of Kazakh patients with ESCC. Our data showed that HPV were present in 30% of patients either in the tumor or in the normal tissue. HPV16 was the most prevalent genotype. No association with histological grade and gender was found, but HPV infection might contribute ta the extremely high incidence of ESCC observed in the Kazakh population of western China. - Oncogenesis is a complex and multiple step process. The exposure to a carcinogen is generally necessary but insufficient to lead to the development of cancers. Numerous cofactors linked to the host or to the environment are needed for efficient cellular transformation. A deep comprehension of interactions between the different factors is a key point to explain cancer susceptibility and to propose new screening and therapeutic strategies.
Abstract FR:
Le cancer du col de l'utérus est le second cancer féminin au monde et c'est le plus fréquent dans les pays en voie de développement dans lesquels 80% des cas sont identifiés. Des preuves épidémiologiques incontestables indiquent que les papillomavirus humains à haut risque (HPV HR) sont les agents étiologiques des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus. Dès la fin des années quatre vingt, le développement d'outils de biologie moléculaire a permis d'étudier ces virus et de les détecter dans les frottis cervico-utérins. Dans le cadre du dépistage, la détection des HPV à haut risque avec des techniques validées s'est révélée plus sensible et plus reproductible que la cytologie pour détecter les lésions de haut grade. - Les techniques de détection des HPV disponibles sont basées sur la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou sur l'hybridation en phase liquide. Une technique d'amplification de signal d'hybridation, test HCII® (Digene), est la seule trousse commerciale disponible qui soit validée et approuvée pour la détection de 13 génotypes d'HPV HR. La société Roche Diagnostics a récemment mis sur le marché une trousse de PCR standardisée pour la détection des 13 génotypes d'HPV HR (Amplicor® HPV Test). - Dans une première étude, nous avons comparé les performances de l'Amplicor® HPV Test avec celles d'HCII® pour la détection des HPV HR à partir de 470 résidus de cytologie liquide prélevés dans Preservcyt®. La concordance globale entre les deux trousses est excellente (96%) avec un kappa de 0,92. Les échantillons avec un résultat d'HPV discordant ont été génotypés à l'aide de la trousse INNO-LiPA® genotyping v2 test (Innogenetics). Tous ces échantillons se sont révélés positifs pour au moins un HPV. En utilisant un résultat de positivité en HPV consensus (au moins deux tests sur trois positifs), la sensibilité (96,6%) et la spécificité (100%) analytiques des deux trousses étaient identiques. Nos données montrent donc que le test Amplicor® HPV est sensible, spécifique et utilisable en routine. - Parce qu'une infection par un HPV est nécessaire mais pas suffisante pour le développement de lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus, nous avons réalisé une seconde étude visant à étudier le polymorphisme de deux enzymes du métabolisme des xénobiotiques, GSTM1 et CYP2E1, chez des femmes chinoises Uygur et françaises présentant ou non des lésions du col de l'utérus. Nous avons montré que le génotype GSTM1 nul était un marqueur génétique de susceptibilité aux lésions précancéreuses chez les femmes Uygur, mais pas chez les femmes françaises. - Enfin, dans un troisième travail, nous avons étudié la prévalence et les génotypes d'HPV présents au niveau de l'œsophage (tissus sains et tumeurs) de patients kazakh présentant un cancer de l'œsophage. Nous avons détecté de l'ADN d'HPV chez 30% des patients, soit dans le tissu sain, soit dans la tumeur. L'HPV16 est le génotype le plus fréquemment identifié. Aucune association entre HPV et grade histologique ou sexe n'a été trouvée. En revanche, il est vraisemblable que les HPV contribuent à la forte prévalence de cette tumeur dans la population kazakh. - L'oncogenèse est un processus complexe qui se déroule en plusieurs étapes. L'exposition à un carcinogène est généralement nécessaire mais pas suffisante pour expliquer la survenue d'un cancer. Plusieurs cofacteurs liés à l'hôte ou à l'environnement vont participer à la transformation progressive des cellules. Une compréhension des interactions entre ces cofacteurs est essentielle pour identifier des facteurs de susceptibilité au cancer et pour proposer de nouvelles approches en matière de dépistage et de traitement.