Abstract FR:

Les kallicréines humaines hK2 et hK3 sont deux protéases à sérine exprimées essentiellement dans la prostate. HK3 participerait à la liquéfaction du plasma séminal en dégradant les séménogélines, les protéines majeures du coagulum formé immédiatement après éjaculation. Le rôle physiologique des kallicréines hK2 et hK3 n'est cependant pas clairement établi. Chez les patients atteints de cancer de la prostate, les concentrations sériques en hK2 et hK3 augmentent fortement suggérant que ces protéases pourraient jouer un rôle dans la croissance tumorale. Afin de faciliter la détection de hK3 enzymatiquement active dans les fluides biologiques, nous avons dans un premier temps conçu des substrats fluorogéniques peptidiques pour hK3. Ces substrats, dérivés de la séquence des séménogélines, se sont avérés beaucoup plus sensibles à l'hydrolyse par hK3 que ceux actuellement utilisés pour mesurer l'activité de cette protéase. Nous avons montré dans un deuxième temps que hK2 et hK3 pourraient participer à la progression cancéreuse selon deux voies au moins. Ces kallicréines sont capables de dégrader les protéines de liaison des facteurs de croissance de type insuline (IGFBPs), ce qui contribuerait à augmenter la biodisponibilité des IGFs dont l'action mitogénique favoriserait la croissance tumorale. D'autre part, nous avons mis en évidence que hK2 et hK3 pourraient en inactivant les inhibiteurs physiologiques de l'urokinase et de la plasmine (PAI-1, inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 et alpha2-antiplasmine), augmenter indirectement l'activité protéolytique de ces deux protéases sur les protéines de la matrice extracellulaire et faciliter ainsi la dissémination des cellules cancéreuses.