Implication de TRAIL dans l'induction de l'apoptose par les thiazolidinediones, agents antidiabétiques, ligands de PPARy : étude dans deux modèles de carcinogenèse épithéliale : le cancer de vessie (non viro-induit) et le cancer du col de l'utérus (viro-induit)
Institution:
BesançonDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
As known, defects in cell death or in proliferation pathways confer a survival benefit to tumour cells and a resistance to anticancer treatment. Current studies in cancer therapy focused on new targets for eradication of tumour cells while sparing normal cells. In this study, we showed that the thiazolidinediones, rosiglitazone, troglitazone and ciglitazone, which are high-affinity ligands for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARgamma), triggered a cell cycle arrest or apoptosis in two models of epithelial carcinogenesis such a bladder cancer and cervical cancer (HPV positive cells) through PPARy activation -independent mechanisms. We demonstrated that rosiglitazone induces a cell cycle arrest in GO/G1 or G2/M phase characterized by an overexpression of cell cycle regulatory proteins. Furthermore, ciglitazone and troglitazone induce apoptosis mediaded through activation of the extinsic pathway involving the death receptors DR4 and DR5. Notably, we showed that TZD up-regulate soluble and membrane-bound TRAIL and its receptors in concomitance with a down-regulation of c-FLIP and survivin expression level. Our results with ciglitazone were confirmed in vivo in a xenograpt model using bladder and cervical cancer cells. Morevover, we showed that ciglitazone decreased the expression of E6 at mRNA level in cervical cancer cells where the expression of E6 and E7 viral oncoproteins of HPV short-circuits apoptosis. More interestingly, we demonstrated that rosiglitazone and ciglitazone amplified TRAIL-induced apoptosis in TRAIL-sensitive cells or let TRAIL-refractory cells to respond to TRAIL. These data suggest that PPARy agonist, alone or combined with TRAIL can produce significant antitumour effect and may provide an exciting novel therapeutic approach for the treatment of bladder and cervical cancers.
Abstract FR:
Des altérations des processus de prolifération/différenciation et d'apoptose sont impliquées dans le cancer et sont à l'origine de la résistance des cellules tumorales aux radio- et chimiothérapies et à leur élimination par le système immunitaire. Les pistes actuellement explorées visent à identifier de nouvelles molécules capables de rétablir le programme apoptotique réprimé dans les cellules tumorales tout en préservant les cellules saines. Dans ce contexte, nous avons montré que, dans deux modèles de carcinogenèse épithéliale (le cancer de vessie et le cancer du col de l'utérus dont le facteur étiologique est l'infection par HPV), les thiazolidinediones ou TZD (rosiglitazone, troglitazone et ciglitazone), ligands du récepteur nucléaire PPARy (Peroxisome Proliferator-Actived Receptor gamma), induisent un arrêt du cycle cellulaire ou l'apoptose des cellules tumorales mais indépendamment de l'activation du récepteur. Nos résultats montrent que la rosiglitazone conduit à l'arrêt du cycle cellulaire en phase GO/G1 ou G2/M uniquement dans des cellules dérivées de cancer de vessie, arrêt associé à une régulation du taux d'expression de protéines régulatrices du cycle cellulaire. La ciglitazone et la troglitazone ont des effets apoptotiques qui impliquent la voie extrinsèque de l'apoptose via les récepteurs de mort DR4 et DR5. Pour la première fois dans nos modèles cellulaires, nous montrons que ces TZD augmentent l'expression de la cytokine TRAIL et de ses récepteurs DR4 et DR5 tout en diminuant l'expression des protéines survivine et c-FLIP. L'effet de la ciglitazone sur l'apoptose a été confirmé dans un modèle in vivo de xénogreffes de cellules dérivées de cancer de la vessie et du col de l'utérus. D'autre part, dans les cellules CaSki dérivées de cancer du col de l'utérus où l'apoptose est court-circuitée par les oncoprotéines virales E6 et E7 de HPV16, la ciglitazone conduit à l'apoptose en diminuant l'expression des ARNm de E6. La rosiglitazone et la ciglitazone, en plus de leur effet propre, sont capables, dans des cellules résistantes à TRAIL, de sensibiliser les cellules cancéreuses à TRAIL ou, dans des cellules sensibles à TRAIL, de potentialiser son effet. Ainsi, ces TZD, seules ou en combinaison avec TRAIL, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des cancers de vessie et du col de l'utérus.