Trypsinogène humain : de l'implication dans la pancréatite à l'évolution moléculaire
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The central thesis of this work was to examine the evolution and function of trypsinogens through studying pancreatitis-associated mutations. The discovery of certain mutations in the human cationic trypsinogen gene (PRSS1) provided, for the first time, concrete evidence of the contribution made by gene conversion to the concerted evolution of the human trypsinogen family. The integration of functional characterization of pancreatitis-associated PRSS1 mutations with comparative genomic analysis revealed fascinating details of a stepwise evolution of trypsinogens from bacteria to mammals; this enabled us to identify, in the human cationic trypsinogen, a multiple built-in defensive mechanisms evolved against premature trypsin activation within the pancreas. We also determined the relative contribution of the PRSS1 gene, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene to the etilogy of idiopathic chronic pancreatitis.
Abstract FR:
L'objectif principal de cette thèse était d'examiner l'évolution et la fonction des gènes de la famille du trypsinogène en étudiant les facteurs génétiques impliqués dans les pancréatites chroniques. La découverte de certaines mutations dans le trypsinogène cationique (PRSS1) a montré pour la première fois que la conversion génique contribuait à l'évolution concertée de la famille du trypsinogène humain. Nous avons étudié la fonction des mutations de PRSS1 dans une démarche de génomique comparative en prenant en compte les données d'évolution de la bactérie à l'homme. Ceci nous a permis de montrer dans le trypsinogène cationique un nombre important de mécanismes de protection mis en place dans le pancréas pour contenir une activation prématurée de la trypsine. Nous avons aussi déterminé la contribution relative du PRSS1, du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) et du gène de l'inhibiteur de la trypsine dans l'étiologie de la pancréatite chronique idiopathique.