Abstract FR:

Si le développement fœtal du poumon lui permet d’assumer immédiatement les échanges gazeux dès la naissance, le développement de l’organe est loin d’être achevé, non seulement en ce qui concerne naturellement sa croissance, mais aussi sa morphogenèse. La formation des alvéoles définitives par subdivision des sacs alvéolaires primitifs (alvéolisation) débute in utero, mais la majeure partie du processus va se dérouler après la naissance. Du fait de son immaturité et de sa grande vulnérabilité aux agressions, le poumon du nouveau-né prématuré ventilé lors d’une détresse respiratoire aiguë est exposé à un risque important de développer une dysplasie bronchopulmonaire (DBP), dont la principale caractéristique est une grave perturbation du processus d’alvéolisation. D’autres pathologies, les hypoplasies pulmonaires congénitales, sont aussi susceptibles d’entraver le développement alvéolaire. Leur cause la plus fréquente est la hernie de coupole diaphragmatique (HCD) dans laquelle les viscères herniés exercent sur le poumon une compression qui entrave son développement. En dépit des progrès de la médecine périnatale, la morbidité et la mortalité néonatales associées à ces deux pathologies restent élevées. La prévention et le traitement de ces pathologies passe par une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent le processus d’alvéolisation. Afin de progresser dans la compréhension des mécanismes, de nouveaux acteurs ont été recherchés. Dans ce travail, il a été montré : - que le FGF18 est augmenté pendant la période d’alvéolisation et qu’il stimule de façon coordonnée l’expression de divers éléments de l’élastogenèse dans les myofibroblastes en culture. - que l’expression du FGF18 est diminuée dans un modèle d’arrêt de l’alvéolisation et chez les fœtus porteurs d’une HCD ainsi que dans ses modèles expérimentaux. - que deux traitements de l’hypoplasie pulmonaire, l’occlusion trachéale foetale chez l’ovin et l’administration de Vitamine A chez le rat, rétablissent les niveaux d’expression du FGF18 et de la tropoélastine. D’autre part, par une approche systématique du transcriptome, on a recherché de nouveaux gènes impliqués dans l’alvéolisation. L’étude a permis d’identifier des molécules potentiellement importantes pour le processus et dont le rôle n’était pas suspecté auparavant. Un premier groupe de gènes, dont l’expression est stimulée pendant l’alvéolisation, comprend les facteurs de transcription Hoxa2, a4 et a5 ainsi que les médiateurs diffusibles Wnt5a et NDP. Le second groupe rassemble des gènes dont l’expression est réprimée pendant la septation alvéolaire. Il s’agit notamment de molécules associées à la matrice extracellulaire (ostéopontine et ostéoactivine) et d’un médiateur diffusible Schlafen-4. Dans deux modèles animaux d’altération du développement alvéolaire, l’expression des gènes du premier groupe était diminuée alors que celle du second groupe était augmentée. Pris dans leur ensemble, ces résultats révèlent l’implication de nouveaux gènes dans le développement alvéolaire et suggèrent que des altérations de leur expression pourraient rendre compte des désordres caractéristiques de l’HCD et de la DBP. L’exploration de leur rôle devrait ouvrir des perspectives nouvelles pour stimuler la croissance et la maturation, faciliter la réparation et éventuellement induire la régénération des poumons. Parallèlement à ce travail, il a été montré que les poumons de nouveau-nés porteurs d’une HCD ne semblent pas déficitaires en surfactant contrairement à l’opinion qui prédomine. La chronologie et le taux d’accumulation des divers constituants ne semblent pas altérés. La supplémentation en surfactant à la naissance dans la HCD pourrait donc être superflue, voire contre-indiquée.