La mucoviscidose : du gène à la correction des mutations ?
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Cystic fibrosis (CF) is the most common genetic disorder affecting children in Caucasian populations. In Brittany (western France), tour mutations within the CFTR gene are predominantly found: deltaF5O8, G551D, lO78delT and W846X(2), as well as the l1027T polymorphism, which is associated in cis with the deltaF5O8 mutation. The age of the most recent common ancestor for each mutation was estimated by studying allelic frequencies of microsatellites surrounding the gene. Our calculations indicated that the mutations respectively appeared 3,000, 1,200, 1,000 and 600 years ago; and 600 years ago for the polymorphism. These estimates give historical perspectives that can be associated with population migrations. In a number of patients, the genetic basis of CF are still unknown. Evolutionary conserved regions within the promoter region as well as the 3’-UTR were systematically sequenced in a cohort of « atypical » CF patients. This analysis, as well as the study of the exons within the genes encoding ENaC subunits only indicated previously reported SNPs. Genetic basis of the disease then remain unspecified in these patients. For about ten years, CFTR gene repair strategies have emerged. SFHR-mediated gene correction of the deItaF5O8-CFTR mutation was evaluated in a human bronchial epithelial cell line. Although conversion was observed up to eight weeks following the initial transfection, the repair percentage was relatively low (<0. 5%). The precise mechanisms must now be precisely identified to be able to improve SFHR-medited gene repair and ultimately use it as a therapeutic approach for CF treatment.
Abstract FR:
La mucoviscidose est la maladie génétique la plus répandue dans les populations d’origine caucasienne. En Bretagne, quatre mutations surie gène CFTR sont retrouvées préférentiellement : deltaF508, G551D, 1O78deIT et W846X(2), ainsi que le polymorphisme Il 027T associé en cis à la mutation deltaF5O8. L’apparition de ces mutations dans la région a été calculée à partir des fréquences alléliques de microsatellites autour du gène CFTR. Nous estimons qu’elles sont apparues il y a respectivement 3000, 1200, 1000 et 600 ans, et 600 ans pour le polymorphisme I1027T. Ces calculs permettent de situer l’apparition de ces mutations dans un contexte historique. Chez un certain nombre de patients, les bases génétiques de la mucoviscidose restent indéterminées. Les domaines conservés du promoteur de CFTR et le domaine 3’-UTR ont été séquencés dans une cohorte présentant un génotype ((atypique ». Cette analyse et celle des exons des gènes codant le canal sodique ENaC, n’a permis d’identifier que des SNPs déjà décrits dans la littérature. Les bases génétiques de la maladie chez ces patients restent donc inconnues. Depuis près de dix ans, des stratégies visant à corriger le défaut génétique sur le gène CFTR ont émergé. La technique SFHR a été utilisée pour corriger la mutation deltaF508 sur une lignée cellulaire épithéliale bronchjque humaine. Plus de huit semaines après la transfection, une correction de la mutation était encore observée, mais le taux de correction restait faible (<0,5%). Il est désormais indispensable de déterminer les mécanismes de ce système pour améliorer l’efficacité de la correction génique par SFHR, nécessaire à la mise en place d’une stratégie thérapeutique.