Abstract FR:

Nous avons montré que SOX9 était exprimé in vitro et in vivo par les mélanocytes et jouait un rôle clé dans la mélanogenèse induite par les radiations ultraviolettes de type B (UVB). Activé par l’AMP cyclique puis de la protéine kinase A (PKA), SOX9 va augmenter l’expression des enzymes de la mélanogenèse en agissant directement sur le facteur de transcription MITF, augmentant in fine la production de mélanine au sein des mélanosomes. Par ailleurs, nous avons également montré qu’Agouti Signaling Protein (ASP), connue pour inhiber la mélanogenèse, était capable de diminuer l’expression de SOX9 dans les mélanocytes. Cette action permet d’expliquer, du moins en partie, le mécanisme d’action encore méconnu d’ASP. Dans un second temps nous avons étudié l’expression et le rôle de SOX9 dans les cellules de mélanome. Nous avons montré que l’expression de SOX9 était faible ou nulle dans la grande majorité des biopsies de mélanomes que nous avons analysées. SOX9 inhibe la prolifération des cellules de mélanomes en activant directement et indirectement le promoteur de p21. Par ailleurs, nous avons montré que SOX9 pouvait restaurer la sensibilité des cellules de mélanome à l’acide rétinoïque en diminuant l’expression de PRAME. La surexpression de SOX9 réduit sensiblement la tumorigenicité des cellules de mélanomes in vivo chez la souris et ex vivo sur des modèles de peaux reconstruites humaines. Nous avons enfin montré que des agents capables d’augmenter ou d’activer SOX9, tels que la prostaglandine D2 (PGD2), reproduisaient son action sur la prolifération des mélanomes et permettaient également de restaurer la sensibilité à l’acide rétinoïque.