Étude sur les cellules souches adultes tumorales : modélisation, isolement et caractérisation
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Les cellules souches embryonnaires (ES), adultes et cancéreuses possèdent des propriétés communes : l’auto-renouvellement et la différenciation. Dans les cellules ES, elles sont contrôlées par des facteurs de transcription comme Oct-4 (ou Pou5F1) qui est aussi exprimé dans certaines tumeurs. Si le rôle d’Oct-4 est bien connu dans les cellules ES, sa fonction dans les cellules souches cancéreuses (CSC) ou adultes est moins bien documentée. A l’aide de souris exprimant la GFP et un gène de résistance à la puromycine sous le contrôle du promoteur d’Oct-4, nous avons isolé et caractérisé des cellules souches adultes et des CSC exprimant des facteurs impliqués dans l’auto-renouvellement des cellules ES. Ces cellules résident dans des tissus sains en quantité infime, possèdent des caractéristiques de cellules souches mais leur rôle biologique reste à définir. Elles sont aussi présentes dans différents types de tumeurs solides développées par des souris p53-/-, possèdent les propriétés des CSC et expriment des facteurs spécifiques des cellules ES. Leur pouvoir tumoral est plus grand que celui des cellules totales de la tumeur. Ce dernier est du à l’expression d’Oct-4 car son invalidation transitoire par siRNA ralentit le développement d’allogreffes chez la souris immunodéficiente. D’autre part, ces CSC forment un seul type de tumeur qui n’est pas identique à la tumeur parentale, indiquant l’existence de plusieurs types de CSC au sein d’une même tumeur. Ce modèle de CSC est approprié pour entreprendre une caractérisation moléculaire approfondie de cette population et une évaluation de l’efficacité de thérapies ciblant spécifiquement les cellules possédant le pouvoir tumoral.
Abstract FR:
Embryonic, adult and cancer stem cells share similar properties including self-renewal and differentiation. These properties depend on a controlled expression of transcription factors such as Oct-4 (or Pou5F1) which is essential to maintain embryonic stem cells features and that was also detected in tumors. Although its role in embryonic development is well established, its function in adult and cancer stem cells is less documented. Using transgenic mice expressing a GFP and a puromycin resistance gene under the control of Oct-4 promoter, we aimed to isolate and characterize stem cells expressing embryonic self-renewal genes in adult tissues and in tumors. We detected a minute number of cells expressing Oct-4 in adult tissues. They presented stem cell features, including stemness signature and the ability to differentiate. Their biological role remains to be established. In solid tumors obtained from p53 invalidated mice bred with Oct-4/GFP mice, cells expressing Oct-4 represent cancer stem cells (CSCs) currently existing in different tumor types. They are able to self-renew and to differentiate. They display a very high tumorigenic potential driven by Oct-4 as measured by allograft formation into immuno-deficient mice before and after Oct-4 knock-down using siRNA. Our study provides new insights regarding CSCs populations. We point out that CSCs produce always one specific tumor type that does not always correspond to the parental tumor, indicating that different populations of CSCs co-exist within tumors. This new model will be useful for molecular characterisation of CSCs and to propose therapies selectively targeting the population responsible for tumorigenic potential.