Study of the relationship between diet, inflammation, and tryptophan metabolism : relevance to neuropsychiatric symptoms in obesity
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Neuropsychiatric symptoms, notably as they relate to mood, are frequent in obese subjects. Inflammation is believed to contribute to this effect. Obesogenic dietary patterns are not only an essential risk factor for obesity but they also harbor a pro-inflammatory potential that may set the stage for the development of neuropsychiatric symptoms. They could thus contribute to an increased neuropsychiatric vulnerability when subjects are submitted to conditions that can promote mood symptoms. Nevertheless, being vulnerable may not be sufficient and some mechanistic pathways need to be involved/activated to precipitate vulnerable individuals into clinically relevant neuropsychiatric states. In this context, tryptophan (TRP), which is at interface of diet, inflammation and mood, presents as a good candidate. In support of this notion, inflammation has strong influence on TRP metabolism, and there is mounting evidence for a role of inflammation-related alterations in TRP metabolism in the pathophysiology of depression in subjects with high levels of inflammation.This thesis aimed to evaluate the relationship between systemic inflammation, alterations in tryptophan metabolism, and neuropsychiatric symptoms in subjects with obesity and determine whether dietary habits with high obesogenic and inflammatory potential may prime healthy subjects to neuropsychiatric alterations.Chapter 1 aimed to characterize neuropsychiatric symptoms in obesity and determine the influence of inflammation and obesogenic dietary habits on this association. Results indicate that obesity is characterized by an increased prevalence of inter-related neuropsychiatric symptoms and low-grade systemic inflammation augmenting with adiposity. Moreover, they support the notion that obesity-related chronic low-grade inflammation contributes to neuropsychiatric symptoms and comorbidity. Finally, they reveal that obesogenic dietary habits promote the development of systemic inflammation and modulate stress-induced cognitive alterations before the instauration of obesity.Chapter 2 aimed to investigate pathways of TRP metabolism in obese subjects and non-obese subjects with obesogenic dietary habits and assess their association with systemic inflammation. Results indicate that the different pathways of TRP metabolism are altered in obesity, particularly in the form of high kynurenine (KYN)/TRP ratio and low serotonin, and indoles levels, compared to non-obese controls. Alterations in the KYN and indole pathways of TRP metabolism were associated with obesity-related systemic inflammation. In contrast, TRP metabolism in the indole pathway appeared to be impacted before the onset of obesity, as the adherence to an obesogenic dietary pattern was sufficient to decrease levels of indole metabolites.Chapter 3 aimed to evaluate the relevance of alterations in both KYN and indole pathways of TRP metabolism in neuropsychiatric symptoms in obesity, focusing on subsyndromal depression. Results show that inflammation-related changes in TRP metabolism, notably characterized by increased neurotoxic output of the KYN pathway and low indole-3-carboxaldehyde levels, are associated with subsyndromal depressive symptoms in obese subjects.These results open different avenues of research and provide support for the development of personalized prevention and treatment strategies of depression based on the clinical, dietary, and biological profiles of patients.
Abstract FR:
Les symptômes neuropsychiatriques, notamment liés à l'humeur, sont fréquents chez les sujets obèses. L'inflammation est proposée de contribuer à cet effet. Les régimes alimentaires obésogènes ne sont pas seulement un facteur de risque de l'obésité, mais ils ont également un potentiel pro-inflammatoire qui peut préparer le terrain pour le développement de symptômes neuropsychiatriques. Ils pourraient ainsi contribuer à une vulnérabilité neuropsychiatrique accrue lorsque les sujets sont soumis à des conditions pouvant favoriser les symptômes de l'humeur. Néanmoins, être vulnérable peut ne pas être suffisant et certaines voies mécanistes doivent être impliquées/activées pour précipiter les individus vulnérables dans des états neuropsychiatriques cliniquement pertinents. Dans ce contexte, le tryptophane (TRP), qui est à l'interface de l'alimentation, de l'inflammation et de l'humeur, se présente comme un bon candidat. En effet, l'inflammation a une forte influence sur le métabolisme du TRP, et il existe de plus en plus de preuves d'un rôle des métabolisme du TRP liées à l'inflammationdes dans la physiopathologie de la dépression quand les sujets présentant des niveaux élevés d'inflammation.Cette thèse vise à évaluer la relation entre l'inflammation systémique, les altérations du métabolisme du tryptophane et les symptômes neuropsychiatriques chez les sujets obèses et à déterminer si les habitudes alimentaires à fort potentiel obésogène et inflammatoire peuvent inciter les sujets sains à des altérations neuropsychiatriques.Le chapitre 1 caractérise les symptômes neuropsychiatriques de l'obésité et à déterminer l'influence de l'inflammation et des habitudes alimentaires obésogènes sur cette association. Les résultats indiquent que l'obésité est caractérisée par une prévalence accrue de symptômes neuropsychiatriques interdépendants et une inflammation systémique de bas grade augmentant avec l'adiposité. De plus, ils soutiennent l'idée que l'inflammation chronique de bas grade liée à l'obésité contribue aux symptômes neuropsychiatriques et à la comorbidité. Enfin, ils révèlent que les habitudes alimentaires obésogènes favorisent le développement d'une inflammation systémique et modulent les altérations cognitives induites par le stress avant l'instauration de l'obésité.Le chapitre 2 vise à étudier les voies du métabolisme du TRP chez des sujets obèses et non obèses ayant des habitudes alimentaires obésogènes et à évaluer leur association avec l'inflammation systémique. Les résultats indiquent que les différentes voies du métabolisme du TRP sont altérées dans l'obésité, en particulier sous la forme d'un rapport kynurénine (KYN)/TRP élevé et de faibles niveaux de sérotonine et d'indole, par rapport aux témoins non obèses. Des altérations des voies de la KYN et de l'indole du métabolisme du TRP étaient associées à une inflammation systémique liée à l'obésité. En revanche, le métabolisme du TRP dans la voie de l'indole semble avoir été affecté avant l'apparition de l'obésité, car l'adhésion à un régime alimentaire obésogène était suffisante pour diminuer les niveaux de métabolites de l'indole.Le chapitre 3 évalue la pertinence des altérations des voies de la KYN et de l'indole du métabolisme du TRP dans les symptômes neuropsychiatriques de l'obésité, en se concentrant sur la dépression sous-syndromique. Les résultats montrent que les changements liés à l'inflammation dans le métabolisme du TRP, notamment caractérisés par une augmentation de la production neurotoxique de la voie de la KYN et de faibles niveaux d'indole-3-carboxaldéhyde, sont associés à des symptômes dépressifs sous-syndromiques chez les sujets obèses.Ces résultats ouvrent différentes voies de recherche et soutiennent le développement de stratégies personnalisées de prévention et de traitement de la dépression basées sur les profils cliniques, diététiques et biologiques des patients.