Myelin Matters in Schizophrenia : Neurobiological Insights from Rat Model and Human Studies
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Schizophrenia (SZ) is a severe psychiatric disorder and its cognitive symptoms arise from prefrontal cortex (PFC) dysfunctioning and involve altered myelination and interneuron abnormalities. In Chapters 1 and 2 of this thesis, I have introduced the hypothesis that the myelination of parvalbumin interneurons is affected in SZ and that that high levels of oxidative stress interfere with the differentiation of oligodendrocytes (OLs) and as such hinder proper myelination. Using the APO-SUS rat model, in Chapter 3, I showed that PFC-dependent cognitive behaviour is impaired, there is an OL differentiation defect and parvalbumin interneuron hypomyelination in the APO-SUS PFC, and that environmental enrichment (EE) can restore OL differentiation, myelination and cognitive behaviour in APO-SUS rats. In Chapter 4, I show that there is oxidative stress in APO-SUS mPFC, and that this partially underlies the APO-SUS OL differentiation defect. Notably, antioxidant treatment rescued oxidative stress, interneuron myelination as well as cognitive defects in APO-SUS rats. Myelin membranes consist mainly of lipids, accordingly in Chapter 5 I show altered expression of lipid-related genes in SZ PFC, I identified shared genetic etiology between SZ and lipids, and showed that reduced cognitive performance of SZ patients was correlated with a decreased lipid content in the PFC.
Abstract FR:
La schizophrénie (SZ) est un trouble psychiatrique grave dont les symptômes cognitifs découlent d'un dysfonctionnement du cortex préfrontal (CPF) et impliquent une altération de la myélinisation et des anomalies interneuronales. Dans les chapitres 1 et 2 de cette thèse, j'ai introduit l'hypothèse que la myélinisation des interneurones de la parvalbumine est affectée en SZ et que des niveaux élevés de stress oxydatif interfèrent avec la différenciation des oligodendrocytes (OLs) et entravent ainsi la myélinisation correcte. En utilisant le modèle de rat APO-SUS, au chapitre 3, j'ai montré que le comportement cognitif dépendant du PFC est altéré, qu'il y a un défaut de différenciation OL et une hypomyélinisation de l'interneuron parvalbumine dans le PFC APO-SUS, et que l'enrichissement environnemental (EE) peut rétablir la différenciation OL, la myélinisation et le comportement cognitif des rats APO-SUS. Au chapitre 4, je montre qu'il y a un stress oxydatif dans l'APO-SUS mPFC, et que celui-ci est en partie à l'origine du défaut de différenciation APO-SUS OL. Notamment, le traitement antioxydant a sauvé le stress oxydatif, la myélinisation de l'interneuron ainsi que les troubles cognitifs chez les rats APO-SUS. Les membranes de la myéline sont principalement constituées de lipides, c'est pourquoi j'ai montré au chapitre 5 que l'expression des gènes liés aux lipides dans le SZ PFC était altérée, j'ai identifié une étiologie génétique commune entre le SZ et les lipides, et montré que la performance cognitive réduite des patients SZ était en corrélation avec une teneur réduite en lipides du PFC.