A new gene therapy approach to restore light sensitivity in Rod-Cone Dystrophies
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
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Abstract EN:
Rod-cone dystrophy (RCD) is a heterogeneous group of diseases accounting for the major type of inherited retinal degenerations. The majority of RCD mutated genes are expressed in the rod photoreceptors and in the retinal pigment epithelium. The common RCD phenotype is characterized by the degeneration of rods followed by degeneration of peripheral cones, which leave the patients with tunnel vision in mid stages and blindness in the latest stages of disease. A previous study showed that Halorhodopsin, a microbial chloride pump, expressed in mouse cones, restored these cells’ activity albeit with high light intensities for activation due to the lack of intracellular signal amplification. In order to develop a light-sensitive cone reactivation strategy, we first examined the expression of the phototransduction cascade elements in cones during degeneration in two RCD mouse models. In both mouse models, we found that opsin and arrestin migrate to the cone cell bodies after outer segment degeneration. We thus hypothesized that cone reactivation based on cone opsin signalling may be feasible, which in turn will allow us to recover high sensitivity vision. We expressed a target channel activated by G proteins recruited by cone opsin in degenerating cones and obtained significant improvements in visual function as demonstrated by electroretinography and behaviour. This new approach has the potential to maintain or restore, high acuity and color vision requiring only low light intensities. Moreover, we also showed that this innovative approach is universal and applicable in patients suffering from RDC.
Abstract FR:
La dystrophie de type bâtonnets-cônes (RCD) est un groupe hétérogène de maladies représentant le type principal de dégénérescence rétinienne héréditaire. La majorité des gènes mutés dans RCD sont exprimés dans les photorécepteurs de bâtonnets et dans l'épithélium pigmentaire rétinien. Le phénotype courant du RCD est caractérisé par la dégénérescence des bâtonnets suivie de celle des cônes périphériques, ce qui laisse les patients avec une vision en tunnel aux stades intermédiaires et une cécité aux derniers stades de la maladie. Une étude antérieure avait montré que l’Halorhodopsin, une pompe à chlorure d’origine microbienne, exprimée dans des cônes de souris, rétablissait l’activité de ces cellules avec une intensité lumineuse élevée pour l’activation en raison du manque d’amplification du signal intracellulaire. Afin de développer une stratégie de réactivation des cônes photosensible, nous avons d'abord examiné l'expression des éléments de la cascade de phototransduction dans les cônes lors de la dégénérescence dans deux modèles de souris RCD. Dans les deux modèles murins, nous avons constaté que l'opsine et l'arrestine migraient dans les corps cellulaires du cône après la dégénérescence du segment externe. Nous avons donc émis l’hypothèse que la réactivation du cône basée sur la signalisation d’opsine de cône pourrait être réalisable, ce qui nous permettra de retrouver une vision de haute sensibilité. Nous avons exprimé un canal cible activé par les protéines G recrutées par l'opsine des cônes dans des cônes en dégénérescence et nous avons obtenu des améliorations significatives de la fonction visuelle comme démontré par l'électrorétinographie et les réponses de comportement. Cette nouvelle approche a le potentiel de maintenir ou de restaurer une vision haute en couleur et en acuité ne nécessitant que de faibles intensités lumineuses. De plus, nous avons également montré que cette approche innovante est universelle et applicable chez les patients atteints de RDC.