Identifying candidate genes predisposing to hereditary spinocerebellar degeneration in a cohort of Sudanese families
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Hereditary spinocerebellar degenerations are group of monogenic disorders that share common pathogenic mechanisms and include spastic paraplegia, cerebellar ataxia, and spinocerebellar ataxia. They can be pure or complicated with axonal neuropathy or mental impairment. More than 200 genes and loci inherited through all modes of Mendelian inheritance are known. Autosomal recessive inheritance predominates in consanguineous communities; however, autosomal dominant, de novo, and X-linked inheritance can also occur. Sudan is inhabited by genetically diverse populations, yet it has high rates of consanguinity. We used next-generation sequencing, genotyping, bioinformatics analysis, and functional experimentation to study 87 patients from 38 Sudanese families segregating multiple forms of these diseases. We reached a genetic diagnosis in 71-92% of these families, including seven families harboring variants in seven novel candidate genes and three families with novel phenotypes associated to known genes. These results highlight the heterogeneity of these diseases and add novel findings to their nosology which should have consequences in genetic diagnosis in clinical practice.
Abstract FR:
Les dégénérescences spinocérébelleuses héréditaires forme un groupe de troubles monogéniques qui partagent des mécanismes pathogènes communs et comprennent les paraplégies spastiques, l'ataxie cérébelleuse et l'ataxie spinocérébelleuse. Elles peuvent être pures ou complexe associant une neuropathie axonale ou des troubles cognitifs. Plus de 200 gènes et locus hérités via tous les modes de transmission mendéliens sont connus. L'hérédité autosomique récessive prédomine dans les communautés consanguines; cependant, une transmission autosomique dominante, de novo, et liée au chromosome X est parfois retrouvée. Le Soudan est composé de populations génétiquement diverses, mais il possède un des taux les plus élevés de consanguinité. Nous avons utilisé une combinaison de séquençage de nouvelle génération, de génotypage, d’analyse bioinformatique, et d'expérimentation fonctionnelle pour étudier 87 patients de 38 familles Soudanaises présentant ces maladies. Nous avons obtenu un diagnostic génétique dans 71-92% de ces familles, y compris sept familles dans lesquelles se transmettent des variants dans de nouveaux gènes candidats et trois familles associée à de nouveaux phénotypes dans des gènes connus. Ces résultats montrent l’hétérogénéité génétique de ces maladies et viennent compléter un peu plus leur nosologie avec des conséquences en diagnostic génétique en pratique médicale.