Approche pharmaco-épidémiologique de la douleur chronique neuropathique en France et évaluation d'une nouvelle stratégie thérapeutique : intérêt de l'agomélatine
Institution:
Université Clermont Auvergne (2017-2020)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chronic pain is a major and complex problem, which has a profound impact on individuals by altering their functional and emotional capacities as well as their quality of life. According to new IASP terminology adopted in 2017, three types of chronic pain are identified: nociceptive, nociplastic, and neuropathic. In particular, neuropathic pain, defined as pain related to an injury or disease affecting the somatosensory system, is the subject of three major issues: 1/ the need for a better knowledge of its epidemiology, which must be based on a standardisation of the definitions and tools used, as current estimates remain very heterogeneous, 2/ the need to evaluate in real-life the use, efficacy and adequacy of drug therapies with the latest recommendations, in order to optimize the quality of neuropathic pain management with a view to better treatment personalization and 3/ the urgency to develop new, more effective and better tolerated therapeutic strategies, neuropathic pain being widely recognized as one of the most difficult painful syndromes to manage optimally. The first part of this work focused on updating French epidemiological data on the prevalence of chronic pain with or without neuropathic characteristics by using for the first time in this theme the capture-recapture method, based on the use of EGB database: in 2015, the prevalence of chronic pain with or without neuropathic characteristics in the general French adult population was estimated at 27.2% [CI 95%: 26.1-28.4] and chronic neuropathic pain at 7.20% [CI 95%: 6.38-8.22]. This method has demonstrated its major interest, given not only the speed and reliability of the estimates obtained, but also the ease of its implementation and its lower cost compared to conventional studies or field surveys, while getting rid from the traditional limits of the latter in terms of representativeness and generalizability.The second part of our work proposed to carry out a pharmaco-epidemiological evaluation of the real-life use of recommended treatments in neuropathic pain and their persistence in a cohort of incident painful neuropathic patients, based on the use of the SNIIRAM database. Between January 2013 and December 2016, 29 756 incident patients were identified and less than half of them (44.1%) had received a recommended first-line treatment as monotherapy, and approximately one third of patients (32.8%) received a first prescription corresponding to a combination of at least two recommended molecules. Finally, less than half of patients (46.3%) were still treated with at least one of the recommended drugs at 1 year and about one-third (33.5%) were still treated at 2 years; persistence to the recommended treatments was lower in patients treated with monotherapy and in those with neuropathic cancer pain, but better in patients with depression.Finally, in a third preclinical section, we evaluated the analgesic potential of agomelatine, an antidepressant marketed a few years ago (VALDOXAN®) whose original pharmacodynamic mechanism is based on agonist activity at the MT1/MT2 melatoninergic receptors and antagonist at the 5-HT2C receptors. Agomelatine reduced dose-dependently the hyperalgesia induced in three animal models of neuropathic pain, both after single and repeated administration, without tachyphylaxis or tolerance, with an efficacy at least equal to that of gabapentin. This effect was exerted through the spinal involvement of melatoninergic receptors, α-2 adrenergic and serotoninergic 5-HT2C, without involvement of ß-adrenergic receptors. Finally, an isobolographic analysis concluded that the combination of agomelatine and gabapentin was additive. In conclusion, this work demonstrated the major interest of using Health Insurance database to address pharmaco-epidemiological issues in neuropathic pain and offered a new and interesting therapeutic perspective through agomelatin in optimizing the management of neuropathic pain.
Abstract FR:
La douleur chronique constitue une problématique majeure et complexe, qui impacte profondément les individus en altérant leurs capacités fonctionnelles et émotionnelles ainsi que leur qualité de vie. Selon une nouvelle terminologie du IASP adoptée en 2017, trois types de douleur chronique sont identifiés : nociceptive, nociplastique et neuropathique. En particulier, la douleur neuropathique, définie comme une douleur liée à une lésion ou une maladie affectant le système somato-sensoriel, est l’objet de trois enjeux majeurs : 1/ la nécessité d’une meilleure connaissance de son épidémiologie, qui doit reposer sur une uniformisation des définitions et outils utilisés, les estimations actuelles restant très hétérogènes, 2/ le besoin d’évaluer dans la vie réelle l’utilisation, l’efficacité et l’adéquation des thérapeutiques médicamenteuses avec les dernières recommandations, afin d’optimiser la qualité de la prise en charge de la douleur neuropathique dans une perspective de meilleure personnalisation et 3/ l’impériosité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées, la douleur neuropathique étant largement reconnue comme l’un des syndromes douloureux les plus difficiles à prendre en charge de manière optimale. La première partie de ce travail s’est attachée à actualiser les données épidémiologiques françaises concernant la prévalence de la douleur chronique avec ou sans caractéristiques neuropathiques en utilisant pour la première fois dans cette thématique la méthode de capture-recapture, à partir de l’exploitation des données de l’EGB : en 2015, la prévalence de la douleur chronique avec ou sans caractéristiques neuropathiques dans la population générale adulte française était estimée à 27.2% [IC 95% : 26.1-28.4] et celle de la douleur chronique neuropathique à 7.20% [IC 95% : 6.38-8.22]. Cette méthode a démontré son intérêt majeur, compte tenu non seulement de la rapidité et de la fiabilité des estimations obtenues, mais également de la facilité de sa mise en œuvre et de son coût moindre comparativement aux études ou enquêtes de terrain, tout en s’affranchissant des limites classiques de ces dernières en termes de représentativité et de généralisabilité.La deuxième partie de notre travail a proposé de réaliser une évaluation pharmaco-épidémiologique de l’utilisation en vie réelle des traitements recommandés dans la douleur neuropathique et de leur persistance, dans une cohorte de patients douloureux neuropathiques incidents, à partir de l’exploitation des données du SNIIRAM. Entre janvier 2013 et décembre 2016, 29 756 patients incidents ont été identifiés et moins de la moitié d’entre eux (44.1%) avaient bénéficié de la primo-prescription d’un traitement recommandé en première ligne en monothérapie, environ un tiers des patients (32.8%) ont reçu une première prescription correspondant à une association d’au moins deux molécules recommandées. Enfin, moins de la moitié des patients (46.3%) étaient encore traités avec au moins un des médicaments recommandés à 1 an et environ un tiers (33.5%) l’étaient encore à 2 ans ; la persistance aux traitements recommandés était plus faible chez les patients traités en monothérapie et chez ceux présentant une douleur neuropathique associée à un cancer, mais meilleure chez les patients souffrant de dépression.Enfin, dans une dernière partie, préclinique, nous avons évalué le potentiel antalgique de l’agomélatine, un antidépresseur commercialisé il y a quelques années (VALDOXAN®) dont le mécanisme pharmacodynamique original repose sur une activité agoniste au niveau des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT2C. L’agomélatine a réduit de manière dose-dépendante l’hyperalgésie induite dans trois modèles animaux de douleur neuropathique, à la fois lors d’une administration unique et répétée, sans phénomène de tachyphylaxie ou de tolérance, avec une efficacité au moins égale à celle de la gabapentine. (...)