Comparaison des effets de la viniférine et du resvératrol dans des modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer
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Abstract EN:
Alzheimer's disease (AD) is currently considered as the most common neurodegenerative disease. Its incidence is clearly increasing, due to the aging of the population and the lack of effective treatment. Nowadays, AD affects almost 50 million people worldwide, including nearly 1.2 million French people. About 225,000 new cases are diagnosed each year in France, making this neurodegenerative disease the fourth leading cause of death in this country. Currently, there is no cure against AD, but natural polyphenols found in plants seem to have multiple properties, and could be candidate molecules for the treatment of AD. Indeed, they have anti-inflammatory activities, inhibit the aggregation of the amyloid peptide and are able to disintegrate it. Thus, the resveratrol, a reference polyphenol, has been widely studied in cellular and animal models of AD and in AD patients. Unfortunately, it is very quickly metabolized and therefore must be administered in very high doses to be effective. On the contrary by its chemical structure, viniferin, a dimer of resveratrol extracted from vine shoots, could have more beneficial effects than those of resveratrol.In a previous study in the laboratory using APPswePS1dE9 transgenic mice, viniferin administered weekly intraperitoneally (i.p.) led to a decrease in the size and the density of amyloid deposits as well as a reduction of neuroinflammation. However, these beneficial effects have never been compared to those of resveratrol. In addition, the role of viniferin on memory decline has not been evaluated in these mice.Consequently, the objective of this work was to compare the potential preventive and / or curative effects of viniferin and resveratrol in these APPswePS1dE9 mice on amyloid deposits, neuroinflammation and memory decline. In a first part, APPswePS1dE9 or wild-type mice were treated with a weekly i.p. injection of viniferin or resveratrol at a dose of 20 mg / kg or by their vehicle, the polyethylene glycol 200 (PEG 200) between 7 and 11 months, in order to assess the ability of these polyphenols to slow down the progression of the disease. At 7 months of age, these mice already display amyloid deposits and inflammation. The second part of the study focused on the preventive effect of these polyphenols injected from 3 to 12 months (no lesion at 3 months).In these two in vivo studies carried out in parallel, the evolution of the memory status of mice was evaluated using the behavioral test of the Morris water maze. The overall amyloid load, amyloid deposits and neuroinflammation were quantified by western-blot, ELISA, immunofluorescence and PET-scan.Results showed that viniferin reduced the hippocampal amyloid load (insoluble forms of Aβ42 and Aβ40) and deposits with better efficiency than resveratrol at 11 months. In addition, the two polyphenols partially prevented memory decline. In contrast, these polyphenols did not rescue neuroinflammation. This last result can be explained by the PEG 200-induced neuroinflammatory effect, not previously described, in the hippocampus of treated wild type mice. In addition, the viniferin treatment from 3 to 12 months also induced a decrease in amyloid deposits. However, no effect on memory decline and neuroinflammation was observed. The side effect of vehicle could mask the response of viniferin in inflammatory process and cognitive decline. Further experiments are needed with another vehicle and an in-depth analysis of the signature of the oligomers to really judge the effect of viniferin on the amyloid component in AD.
Abstract FR:
La maladie d’Alzheimer (MA) est actuellement considérée comme la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Son incidence est en nette augmentation, du fait du vieillissement croissant de la population et de traitements inefficaces. Elle touche aujourd’hui presque 50 millions de personnes dans le monde dont près de 1,2 millions de Français. Environ 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués en France chaque année, faisant de cette maladie neurodégénérative la quatrième cause de mortalité dans ce pays. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif de la maladie. Les polyphénols naturels, décrits comme possédant de multiples propriétés, pourraient être des molécules candidates pour le traitement de la MA. En effet, elles ont notamment des activités anti-inflammatoires, inhibitrices de l’agrégation du peptide amyloïde et sont capables de le désagréger. Ainsi, le resvératrol, polyphénol de référence, a été largement étudié dans des modèles cellulaires et animaux ainsi que chez le patient atteint de la MA. Malheureusement, il est très rapidement métabolisé et doit donc être administré à de très fortes doses pour être efficace. La viniférine, dimère naturel du resvératrol extraite à partir des sarments de vigne, pourrait ainsi, de par sa structure chimique, présenter des effets bénéfiques supérieurs à ceux du resvératrol.Dans une étude antérieure réalisée au laboratoire sur un modèle de souris transgénique de la MA, les souris APPswePS1dE9, il a été montré que la viniférine, administrée de façon hebdomadaire par voie intrapéritonéale (i.p.), conduisait à une réduction de la taille et de la densité des dépôts amyloïdes ainsi que de la neuroinflammation dans le cerveau des souris. Cependant, ces effets bénéfiques n'ont pas été comparés à ceux du resvératrol. De plus, l’effet de la viniférine sur le déclin cognitif n'a pas été évalué.L’objectif de cette thèse était donc de comparer les éventuels effets préventifs et/ou curatifs de la viniférine et du resvératrol dans ce modèle murin de la MA sur les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation, ainsi que sur le déclin cognitif. Dans une première étude, des souris APPswePS1dE9 ou sauvages ont été traitées par une injection i.p. hebdomadaire de viniférine ou de resvératrol à la dose de 20 mg/kg ou par leur véhicule, le polyéthylène glycol 200 (PEG 200) entre 7 et 11 mois, afin d’évaluer la capacité de ces polyphénols à ralentir l’évolution de la maladie. À 7 mois, les principales lésions caractéristiques de la MA sont déjà présentes chez ces souris. Dans une seconde étude, l’effet préventif des polyphénols injectés de 3 à 12 mois chez ces souris a été recherché (aucune lésion à 3 mois). Dans ces 2 études in vivo, l’évolution du statut cognitif des souris a été évaluée grâce au test comportemental de la piscine de Morris. La charge amyloïde, les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation ont été quantifiés par western-blot, ELISA, immunofluorescence et TEP-scan.Les résultats ont montré que la viniférine diminuait le taux des formes insolubles d’Aβ42 et d’Aβ40 et les dépôts amyloïdes hippocampiques avec une meilleure efficacité que le resvératrol à 11 mois. De plus, les deux polyphénols ont prévenu partiellement le déclin cognitif. En revanche, ces polyphénols n’ont pas corrigé la neuroinflammation. Ce dernier résultat peut s’expliquer par l’effet pro-inflammatoire du PEG 200, inconnu jusqu’à présent, dans l’hippocampe des souris sauvages traitées par celui-ci. Le traitement par la viniférine de 3 à 12 mois induit aussi une diminution des dépôts amyloïdes. Toutefois, aucun effet sur le déclin mnésique et la neuroinflammation n’est observé. L’effet secondaire du PEG 200 peut masquer l’effet de la viniférine sur les processus inflammatoires et la perte mnésique. D’autres études sont nécessaires avec un autre véhicule ainsi qu’une analyse approfondie de la signature des oligomères pour juger réellement des effets de la viniférine sur la composante amyloïde dans la MA.