Conséquences de l'inhibition des interneurones cholinergiques du striatum sur la transmission corticostriée en conditions normale et parkinsonienne
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Striatal cholinergic interneurons (CINs) have morpho-functional features that place them as critical players in striatal functions and basal ganglia-associated disorders, including Parkinson’s disease (PD). CINs are thought to correspond to the “tonically active neurons” and that exhibit a synchronous pause in their tonic firing in response to salient stimuli which disappears in a context of dopaminergic depletion. Previously, the team demonstrated the importance of CINs in a mouse model of PD: their optoinhibition improves motor deficits and normalizes the firing pattern of the neurons in the BG output structure. My thesis work aims at characterizing, at the cellular level, the consequences of CIN inhibition in the striatum. Its driving hypothesis is that CINs could act on the transfer of information between the cerebral cortex and striatal projection neurons (MSNs) forming the striatofugal pathways, whose imbalanced activity is central to the expression of PD symptoms. We show that in severe dopaminergic depletion condition, CIN optoinhibition increases corticostriatal transmission specifically in MSNs of the direct pathway, which is known to be hypoactive in PD condition and reduces sensorimotor learning deficits. This potentiation is mediated by M4 muscarinic receptors which are specifically expressed by MSNs of the direct pathway and probably involves protein kinase A-dependent pathway. These data highlight the contribution of CINs in the imbalanced activity of the striatofugal pathways responsible for PD motor deficits and open new perspective for the development of therapeutic strategies targeting CIN activity via M4 receptor.
Abstract FR:
Les interneurones cholinergiques (CINs) striataux possèdent des caractéristiques morpho-fonctionnelles leur conférant un rôle critique dans les fonctions et les pathologies associées aux ganglions de la base (GB), dont la maladie de Parkinson (MP). Ces neurones toniquement actifs répondent à des stimuli sensoriels prédisant une récompense par une inhibition synchrone de leur activité qui disparait dans des modèles parkinsoniens. Précédemment, l’équipe a montré l’importance des CINs dans un modèle murin de MP: leur optoinhibition améliore les déficits moteurs et normalise le patron d’activité des neurones de la structure de sortie des GB. L’objectif de ma thèse était de caractériser, au niveau cellulaire, les conséquences de cette inhibition dans le striatum, en analysant son impact sur le transfert des informations entre le cortex et les neurones striataux de projection (MSNs) à l’origine des voies striatofugales, dont le déséquilibre d’activité est au centre de l’expression des déficits moteurs de la MP. Nous montrons que l’inhibition des CINs dans un modèle murin de MP augmente la transmission corticostriée spécifiquement dans les MSNs de la voie directe, hypoactive dans la MP et réduit les déficits d’apprentissage sensorimoteur. Cette potentialisation est sous-tendue par le récepteur muscarinique M4, sélectivement exprimé par les MSNs de la voie directe et met en jeu la protéine kinase A. Ce travail met en lumière la contribution des CINs dans le déséquilibre d'activité des voies striatofugales responsable des déficits moteurs de la MP et ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant l'activité des CINs via le récepteur M4.