Homeoprotein neuroprotection and the role of ENGRAILED-1 in spinal motor neuron physiology and survival
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Homeoproteins (HPs) are transcription factors encoded by homeogenes, a gene filmily with important morphogenetic activities. HPs have autonomous and non-cell autonomous functions. We have studied the neuroprotective effect of HPs in vitro. Following oxidative stress, we observed that tested HPs protect neural cells from DNA damage and death. In the case of ENGRAILED (EN), neuroprotection requires its internalization and high affinity DNA binding. HPs play key roles in the development and establishment of neural networks, including in the spinal cord. In the latter, EN1 is expressed by V1 interneurons and Renshaw cells that form inhibitory synapses on large α-motoneurons (α-MNs). Given its non-cell autonomous activity, we hypothesized that EN1 may play impact α-MN physiology. Accordingly, heterozygous mice for En1 (En1-het) or mice in which a single-chain antibody directed against EN1 (scFv-EN) neutralize secreted EN1 develop progressive motor deficits and present a partial denervation at the neuromuscular junction. In En1-het mice, a progressive degeneration of α-MN is observed. A single intrathecal injection of EN1 prevents the degeneration of α-MN and muscle strength loss for at least 3 months, suggesting an epigenetic activity of this HP. Therefore, EN1 plays an important role in the physiology of α-MN and could be of therapeutic interest in motor neuron diseases.
Abstract FR:
Les homéoprotéines (HP) sont des facteurs de transcription encodés par des gènes activité principalement morphogénétique, les homéogènes. Les HP ont des fonctions cellulaires autonomes et non autonomes. Nous avons étudié l’effet neuroprotecteur des HP in vitro et observé qu’à la suite d’un stress oxydatif, elles protègent les cellules neurales contre les cassures de l’ADN et la mort. Dans le cas d'ENGRAILED (EN), nous avons vérifié que cette protection nécessite son internalisation et l’intégrité des propriétés de liaison à l'ADN. Les HP jouent un rôle essentiel dans la mise en place des réseaux neuronaux, dont ceux dans la moelle épinière. Dans celle-ci, EN1 est exprimé par les interneurones V1 et les cellules de Renshaw qui forment des synapses inhibitrices sur les larges α-motoneurones (α-MN). Compte-tenu de son activité non cellulaire autonome, nous avons proposé qu'EN1 pourrait jouer un rôle important dans la physiologie des α-MN. Nous avons utilisé des souris hétérozygotes pour EN1 (En1-het) ou des souris sauvages exprimant un anticorps simple chaîne dirigé contre EN1 (scFv-EN) et le neutralisant après sécrétion. Ces souris développent des déficits moteurs progressifs et présentent une dénervation partielle des plaques motrices. Dans les souris En1-het, on observe une dégénérescence progressive des α-MN. L’injection intrathécale d’EN1 prévient la dégénérescence des α-MN et la perte de force musculaire. L’effet d’une seule injection dure 3 mois ce qui suggère une activité épigénétique d'EN1. EN1 joue donc un rôle important dans la physiologie de α-MN et pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans les maladies du MN.