Impact de la déficience de la protéine de réponse au stress TP53INP1 sur la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigraux au cours du vieillissement normal et en condition parkinsonienne
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The stress-induced protein TP53INP1 acts as a dual positive regulator of transcription and of autophagy. Its deficiency has been linked with cancer and metabolic syndrome via mechanisms common to those involved in neurodegenerative diseases, including altered autophagy, oxidative stress and chronic inflammation. In this work, we investigated the unexplored role of TP53INP1 in the maintenance of neuronal homeostasis under chronic stress. We focused on the dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) whose degeneration is the main neuropathological hallmark of Parkinson’s disease (PD) and which are also preferentially vulnerable to degeneration during normal ageing. We performed comparative regional analysis of DA neuron loss and behavioral testing in WT and Trp53inp1-KO mice at different ages and at different time points of the degenerative process in a progressive PD model based on viral vector-mediated overexpression of human α-synuclein. Results show that the ageing-related DA neurodegeneration, which is restricted to the anterior part of the SNc in WT mice, extended to the posterior SNc in Trp53inp1-KO mice. In the PD model, TP53INP1 deficiency globally aggravates the progressive DA neurodegeneration and associated motor deficits. In both conditions, the calbindin-expressing dopamine subpopulation showed higher vulnerability to TP53INP1 deficiency than the one expressing aldehyde dehydrogenase 1a1. These data provide the first evidence for a neuroprotective role of TP53INP1 and emphasize the heterogeneity of responses to cellular stress among DA neurons.
Abstract FR:
La protéine de réponse au stress TP53INP1 agit comme régulateur positif de la transcription et de l’autophagie. Sa déficience a été reliée au cancer et au syndrome métabolique au travers de mécanismes également clés dans les maladies neurodégénératives, incluant altération de l’autophagie, stress oxydant et inflammation chronique. Ce travail de thèse a porté sur le rôle inexploré de TP53INP1 dans le maintien de l’homéostasie neuronale en condition de stress chronique. Nous nous sommes focalisés sur les neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNc) dont la dégénérescence est la principale caractéristique neuropathologique de la maladie de Parkinson (MP) et qui sont également particulièrement vulnérables au vieillissement normal. Nous avons comparé des souris WT et déficientes pour TP53INP1 en termes de comportement et de perte neuronale à différents âges et à différents temps du processus dégénératif dans le modèle progressif de la MP basé sur la surexpression d’α-synucléine humaine à l’aide d’un vecteur viral injecté dans la SNc. Les résultats montrent que chez les souris âgées, la déficience de TP53INP1 induit une perte de neurones DA additionnelle à celle observée chez les souris WT. Dans le modèle MP, la déficience de TP53INP1 aggrave la dégénérescence des neurones DA et les déficits moteurs associés. De façon intéressante, nous révélons une vulnérabilité préférentielle de certaines sous-régions de la SNc ainsi que de sous-populations de neurones DA. Ces résultats constituent les premiers éléments en faveur d’un rôle neuroprotecteur de TP53INP1 et soulignent l’hétérogénéité de la vulnérabilité des neurones DA face au stress cellulaire.