Etude du rôle de la voie Sonic Hedgehog sur la transmission et la séquence développementale GABAergique
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
During this thesis, we studied what links may exist between Sonic Hedgehog (Shh) pathway, a morphogenic molecule which also seems to participate in many neurotrophic functions after birth, and GABAergic transmission. First, by acute activation of Shh pathway with an agonist, we were able to show it can modulate primitive network activities in the immature hippocampus, Giant Depolarizing Potentials (GDP). These activities are made up with GABAergic and glutamatergic components. We demonstrate that Shh pathway only acts on GABAergic transmission and involves release of the main neurotrophic factor in the brain, Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF). Then, we have studied long-term impact of Shh pathway modulation by electroporation, in the somatosensory cortex of rats, of constitutively active or dominant negative receptor. We observed that Shh pathway inhibition delays GABAergic maturation by destabilizing endocytosis of membranous KCC2, thus resulting in a higher chloride concentration even three weeks after birth. Conversely, activation of Smo receptor accelerates maturation sequence, causing hyperpolarized GABA in young animals, with a low intracellular chloride concentration.These results reveal new perspectives for Shh pathway on chloride homeostasis through KCC2 membrane trafficking, and consequently on GABA polarity regulation during postnatal development.
Abstract FR:
Lors de cette thèse, nous avons cherché à établir quels liens peuvent exister entre la voie Sonic Hedgehog (Shh), une molécule morphogène qui semble également participer à de nombreuses fonctions neurotrophiques après la naissance, et la transmission GABAergique. En activant la voie Shh de façon aigüe, nous avons pu montrer sa capacité à moduler des activités primitives de réseaux dans l’hippocampe immature, les Potentiels Dépolarisants Géants (GDP). Celles-ci sont constituées de deux composantes : GABAergique et glutamatergique. Or la voie Shh ne réduit que la transmission GABAergique, et nécessite la libération du principal facteur neurotrophique du cerveau, le Brain-Derived-Neurotrophic-Factor (BDNF). Par la suite, nous avons cherché à savoir si sa modification sur le long terme pouvait avoir un impact sur la séquence développementale GABAergique. En modulant la voie Shh par électroporation de ses récepteurs constitutivement actifs ou inactifs, dans le cortex somatosensoriel de rats, nous avons pu observer que l’inhibition de la voie Shh retarde la maturation GABAergique en déstabilisant l’endocytose du KCC2 membranaire, aboutissant ainsi à une concentration élevée en ions chlorure jusqu’à trois semaines après la naissance. À l’inverse, l’activation forcée de la voie Shh entraine une accélération de la séquence maturative, rendant le GABA hyperpolarisant chez les animaux jeunes, avec une faible concentration intracellulaire en chlorure. Ces résultats révèlent de nouvelles fonctions de la voie Shh sur la régulation de l’homéostasie en ions chlorure par le contrôle du KCC2 à la membrane, et donc sur le changement de polarité du GABA au cours du développement.