The chloride/potassium co-transporter KCC2 in synaptic plasticity, hippocampal rhythmogenesis and memory
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Information transfer, storage and retrieval in the brain rely on a balance between excitation and inhibition. At the cellular level, memory encoding involves long-term potentiation of excitatory synapses, while at the network level, cortical rhythmogenesis underlies memory encoding and consolidation and requires inhibitory GABAergic signaling to synchronize neuronal ensembles. To maintain the efficacy and polarity of GABA transmission, the chloride/potassium co-transporter KCC2 controls the transmembrane chloride gradients. However, KCC2 also interacts with protein partners and influences neuronal membrane excitability as well as the function and plasticity of glutamatergic synapses. Altogether, KCC2 appears at the crossroads of excitatory and inhibitory transmission. During my PhD, I explored the consequences of KCC2 down-regulation in the dorsal hippocampus on learning and memory, and the underlying mechanisms both at the cellular and network levels. My results demonstrate that KCC2 knockdown in principal neurons of the dorsal hippocampus affects both spatial and contextual memory. This effect is associated with deficits in LTP of hippocampal synapses as well as neuronal hyperexcitability and hippocampal rhythmopathy, including abnormal sharp-wave ripple generation and gamma-band activity during sleep. These alterations likely contribute to impair both memory encoding and consolidation. Since KCC2 is down-regulated in many disorders associated with cognitive impairment, my results suggest that strategies aiming to restore KCC2 expression may hold therapeutic potential in these disorders. I therefore started testing this hypothesis in experimental models of Rett syndrome.
Abstract FR:
La formation et la consolidation d’un souvenir dépend au niveau cellulaire de la potentiation à long-terme des synapses excitatrices et au niveau du réseau, de la rythmogenèse hippocampique, nécessitant une transmission GABAergique inhibitrice pour synchroniser les ensembles neuronaux. L’efficacité et la polarité de la transmission GABAergique dépendent du gradient transmembranaire de chlore, contrôlé par le co-transporteur chlore/potassium KCC2. Cependant, KCC2 interagit aussi avec des partenaires protéiques et influence l’excitabilité neuronale ainsi que le fonctionnement et la plasticité des synapses glutamatergiques. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le rôle d’une diminution d’expression de KCC2 dans l’hippocampe dorsal, sur l’apprentissage et la mémoire, ainsi que les mécanismes sous-jacents. Mes résultats démontrent une altération de la mémoire spatiale et contextuelle lorsque l’expression de KCC2 est diminuée dans les neurones principaux. Cet effet est associé à une diminution de la potentiation à long terme des synapses ainsi qu’une hyperexcitabilité neuronale et des déficits de rythmogenèse, plus spécifiquement des sharp-wave ripples et des oscillations gamma anormales lors du sommeil. Ces altérations contribuent probablement à des déficits d’apprentissages et de consolidation. Puisque l’expression de KCC2 est diminuée dans des pathologies associées à des troubles cognitifs, mes résultats suggèrent que des stratégies permettant de stabiliser l’expression de KCC2 pourraient être considérées comme options thérapeutiques. J’ai donc commencé à tester cette hypothèse dans un modèle murin pour le syndrome de Rett.