Macrophage activation profiles of multiple sclerosis patients
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory, neurodegenerative disease in which infiltration of immune cells in the central nervous system (CNS) leads to myelin destruction. Macrophages, including the CNS-resident microglia, are prevalent in MS lesions. We propose that models of macrophage activation based on MS patient leukocytes can provide information on the intrinsic capacities of macrophages to participate to lesion formation and repair. The functional and transcriptomic profiles of MS patient and healthy control monocyte-derived macrophages were examined after exposure to activating stimuli. MS macrophages reproduced several aspects of the inflammatory lesion, and displayed a limited amplitude of response to activating stimuli. We also developed a method to identify key regulators in networks of several altered genes. This was done according to a pre-defined network of gene interactions. Testing a pro- inflammatory network for the possibility to control genes that are dysregulated in MS, we identified biologically and pathologically relevant genes as key drivers, supporting the framework of the method. Using a humanized mouse model of remyelination, we also noted that the remyelination- modulating effects of patient lymphocytes are mediated through the activation of macrophages. In conclusion, the results of this thesis provide evidence that macrophages contribute to an inflammatory environment, and that patient heterogeneity in both lymphocytes and macrophages impact this contribution. Further research using these and similar models could be useful for both developing new treatments and predicting effects for each patient.
Abstract FR:
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire neurodégénérative où l’invasion des cellules immunitaires dans le système nerveux central (SNC) entraîne la destruction de la myéline. Les macrophages, comprenant les cellules microgliales du SNC, sont majoritaires dans les lésions de la SEP. Nous avons modélisé l'activation des macrophages de patients SEP afin de définir quelles propriétés intrinsèques vont diriger leur contribution au développement ou à la réparation de la lésion. Les profils fonctionnels et transcriptomiques des macrophages de donneurs sains et de patients SEP ont été examinés suite à des stimuli activateurs. Les macrophages de patients SEP reproduisent plusieurs aspects observés dans les lésions inflammatoires et présentent une amplitude de réponse plus restreinte que les macrophages de donneurs sains. Grâce à une méthode d'identification des gènes régulateurs construit à partir d’un réseau prédéfini d'interactions géniques, nous avons identifié des gènes clés, pertinents d’un point de vue biologique et pathologique, dont la modulation permettrait de modifier une grande partie du réseau dérégulés. En utilisant un modèle murin humanisé, nous avons également noté que les effets modulateurs des lymphocytes de patient SEP sur la remyélinisation se fait par l’intermédiaire du contrôle de l'activation des macrophages. Les résultats de cette thèse démontrent que la contribution des macrophages à l’environnement inflammatoire reflète l'hétérogénéité clinique des patients. Des recherches futures utilisant ces modèles pourraient être utiles à la fois pour développer de nouveaux traitements et pour prévoir les effets potentiels pour chaque patient.