Synthèse multicomposant de nouvelles dihydropyridines et dihydropyrimidines pour le traitement de la maladie d'Alzheimer
Institution:
Bourgogne Franche-ComtéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Alzheimer’s disease (AD) is responsible for two thirds of cases of dementia worldwide. Many factors are involved in this disease such as amyloid plaques, neurofibrillary tangles, cholinergic deficit, calcium dyshomeostasis and oxidative stress. The approach currently studied to counter the multifactorial nature of AD is to create Multi-Target-Directed Ligands (MTDL). In this work we chose multicomponent reactions to develop MTDL as they allow the incorporation of different fragments in a single step. We used the Hantzsch and Biginelli reactions which lead respectively to 1,4-dihydropyridines and 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones well known as calcium channel blockers (CCB). We integrated different fragments inspired from melatonin, pitolisant, selegiline and donepezil, targeting respectively reactive oxygen species (ROS), histaminergic H3 receptors (H3R), monoamine oxidases (MAO) and acetylcholinesterase (AChE). The synthesised multitarget molecules were evaluated, some of them are promising hit compounds. A few are potent CCB and antioxidants, other show excellent affinity for H3R and are selective inhibitors of AChE, a product was able to restore memory in mice. Hence the Hantzsch and Biginelli multicomponent reactions allowed us to synthesize easily and rapidly multitarget molecules of potential therapeutic interest for AD.
Abstract FR:
La maladie d’Alzheimer (MA) est responsable des deux tiers des cas de démence dans le monde. Plusieurs facteurs sont impliqués dans cette maladie tels que la formation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, le déficit cholinergique, la dyshoméostasie calcique et le stress oxydant. L’approche actuellement étudiée pour contrer ce caractère multifactoriel consiste à développer des molécules multicibles. Dans ce travail nous avons choisi des réactions multicomposants, qui permettent d’associer plusieurs fragments en une seule étape, pour développer des molécules multicibles. Nous avons employé les réactions de Hantzsch et de Biginelli qui conduisent respectivement aux noyaux 1,4-dihydropyridine et 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one largement étudiés comme inhibiteurs calciques. Nous y avons incorporé divers fragments inspirés de la mélatonine, le pitolisant, la sélégiline et le donépézil, visant respectivement les radicaux libres, les récepteurs histaminergiques H3 (H3R), les monoamines oxydases (MAO) et l’acétylcholinestérase (AChE). Les composés multicibles obtenus ont été évalué, certains sont prometteurs. Nous avons par exemple de bons antagonistes calciques qui sont aussi de puissants antioxydants, d’autres présentent une excellente affinité pour les H3R et sont de très bons inhibiteurs sélectifs pour l’AChE, un autre produit a permis de restaurer la mémoire chez la souris. Ainsi les réactions multicomposants de Hantzsch et de Biginelli nous ont permis de synthétiser rapidement et facilement des molécules multicibles d’intérêt potentiel pour le traitement de la MA.