Computational approach to the study of neurotransmitter release
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
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Abstract EN:
Chemical synaptic transmission enables information flow in the brain between neurons. This process critically depends on neurotransmitter release, which is governed by calcium-regulated exocytosis. The speed, efficacy, and reliability of synaptic transmission are critically affected by the spatiotemporal calcium dynamics and the distance that Ca2+ ions travel to reach the vesicular sensor. We hypothesize that variations in the nanoscale organization of VGCCs and synaptic vesicles contribute to the diversity of synaptic function. However, direct experimental observation of this fundamental second messenger system is not currently possible due to its submillisecond timescale and submicron spatial scale. Therefore, we have taken a computational approach to study the spatiotemporal dynamics of Ca2+ -triggered vesicle fusion. In the course of this work, we have adapted classical point process methods and generative models to interpret differences in channel-vesicle topographies in the weak and strong cerebellar synapses. The function impact of inferred arrangements was further explored using Monte Carlo (MC) simulations of calcium dynamics and vesicular fusion, with experimentally constrained parameters. We found that small VGCC clusters with tight coupling distance between calcium channels and vesicle can account for the functional characterises of the strong synapses, while the arrangement where VGCCs are loosely coupled and excluded from the vicinity of the vesicle can reproduce the behaviour of weak synapses. Thus suggesting that nanoscale distribution of VGCCs and synaptic vesicles differs among synapses and is a key factor underlying functional synaptic diversity. Along the way, we have delineated critical factors and parameters for simulations of vesicle release time course and probability. We found that among the critical factors are the stochastic opening of the calcium channels, affinity of fixed endogenous buffer and vesicles sensor, as well as duration of calcium entry. Month-long particle-based simulations motivated our efforts to explore novel analytical methods inspired from mean-field first-passage methods. We have established a probability distribution of a single calcium ion being bound to the sensor. The model was validated using particle based Monte Carlo simulations. Because of the nature of the analytical method we were able to simulate the binding of Ca2+ ions to a sensor between nanoseconds to 100’s milliseconds of diffusion-reaction time. The rapid calculations using the analytical method were much more amenable to parameter searching and understanding how on and off-rate constants of the sensor and competing buffers interacted. These simulations, for example, showed clearly that the off-rate constant of the buffer critically influenced the time course of the sensor occupancy on the microsecond and millisecond time scale for experimental-like parameters, and in turn also define the time course of vesicle fusion. Once we surpass some of the initial hurdles, this novel approach will represent the first analytical-based approach that predicts spatial-temporal profile Ca2+ dynamics and how it drives vesicle fusion. We aspire to use this approach as a building block for a new, efficient diffusion reaction simulator of vesicle release, enhancing precision and accuracy while significantly reducing computational time.
Abstract FR:
La transmission chimique synaptique permet la circulation de l'information dans le cerveau entre les neurones. Ce processus dépend essentiellement de la libération des neurotransmetteurs, qui est régie par une exocytose régulée par le calcium. La vitesse, l'efficacité et la fiabilité de la transmission synaptique sont affectées de façon critique par la dynamique spatio-temporelle du calcium et la distance que les ions Ca2+ parcourent pour atteindre le capteur vésiculaire. Nous émettons l'hypothèse que les variations dans l'organisation nanométrique des VGCC et des vésicules synaptiques contribuent à la diversité de la fonction synaptique. Toutefois, l'observation expérimentale directe de ce deuxième système fondamental de messagerie n'est pas possible à l'heure actuelle en raison de son échelle de temps submilliseconde et de son échelle spatiale submicronique. Par conséquent, nous avons adopté une approche analyique pour étudier la dynamique spatio-temporelle de la fusion vésiculaire déclenchée par le Ca2+. Au cours de ce travail, nous avons adapté des méthodes classiques de processus ponctuels et des modèles génératifs pour interpréter les différences dans les topographies canaux-vésicules des synapses cérébelleux faibles et forts. L'impact fonctionnel des arrangements déduits a été étudié plus en détail à l'aide de simulations de Monte Carlo (MC) de la dynamique du calcium et de la fusion vésiculaire, avec des paramètres limités expérimentalement. Nous avons constaté que de petites grappes de VGCC avec une distance de couplage étroite entre les canaux calciques et la vésicule peuvent expliquer les caractéristiques fonctionnelles des synapses fortes, tandis que la disposition où les VGCC sont couplés avec une distance plus lâche et exclus du voisinage de la vésicule peut reproduire le comportement des synapses faibles. Cela suggère donc que la distribution à l'échelle nanométrique des VGCC et des vésicules synaptiques diffère d'une synapse à l'autre et constitue un facteur clé de la diversité synaptique fonctionnelle. Nous avons aussi délimité les facteurs et paramètres critiques pour les simulations de l'évolution et de la probabilité de la libération des vésicules. Nous avons constaté que parmi les facteurs critiques figurent l'ouverture stochastique des canaux calciques, l'affinité du tampon endogène fixe et du capteur de vésicules, ainsi que la durée de l'entrée du calcium. Des simulations basées sur des particules d'une durée d'un mois ont motivé nos efforts pour explorer de nouvelles méthodes analytiques inspirées des méthodes de premier passage de champ moyen. Nous avons établi une distribution de probabilité d'un seul être lié au capteur. Le modèle a été validé à l'aide de simulations de Monte Carlo basées sur les particules. En raison de la nature de la méthode d'analyse, nous avons pu simuler la liaison des ions Ca2+ à un capteur entre les nanosecondes et les 100 millisecondes de temps de diffusion-réaction. Les calculs rapides effectués à l'aide de la méthode analytique se prêtaient beaucoup mieux à la recherche de paramètres et à la compréhension de l'interaction entre les constantes de marche et d'arrêt du capteur et les tampons concurrents. Ces simulations, par exemple, ont clairement montré que la constante de vitesse du tampon avait une influence critique sur l'évolution temporelle de l'occupation du capteur à l'échelle de la microseconde et de la milliseconde pour les paramètres de type expérimental, et qu'elle définissait également l'évolution temporelle de la fusion vésiculaire. Une fois que nous aurons surmonté certains des obstacles initiaux, cette nouvelle approche représentera la première approche analytique qui prédit la dynamique du profil spatio-temporel Ca2+ et la façon dont il conduit la fusion vésiculaire [...]