Identification of biomarkers for MND, and understanding the potential role of the cyanotoxin BMAA in neurodegeneration
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Motor Neuron Disease (MND) or Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurological disease with no biological diagnostic markers, no effective treatment, and no cure. We investigate the immune related Kynurenine Pathway (KP) for a role in ALS. The production of neuroactive metabolites during the KP indicate that there is an overlap with the mechanisms of ALS, particularly with the neurotoxin quinolinic acid. Subsequently, we investigate the KP metabolome, analysing 10 metabolites using biochemical analyses including High Performance Liquid Chromatography and Gas Chromatography/Mass Spectrometry. Using serum from a longitudinal cohort of 66 ALS patients, we establish a potential for KP metabolomics to be used a biomarker for ALS. To increase specificity and reliability of these results, in collaboration with Macquarie University Neurology, we established a Neurodegenerative Diseases Biobank to collect patient biological samples. These samples would facilitate future investigations into the mechanisms, genetics, biomarkers, and to detect the presence of toxic compounds such as metals, or β-methylamino-L-alanine (BMAA). We describe the establishment of the biobank as a case study for future references. BMAA is known to be neurotoxic, and we investigate its role ALS. We reveal its role in promoting axonal degeneration and neuronal death, and show for the first time, its ability to spread transcellularly.
Abstract FR:
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice dont les causes sont inconnues et pour laquelle il n’existe aucun traitement ni marqueur spécifique. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle de la voie métabolique des kynurénines impliquée dans la production de métabolites neuroactifs qui peuvent être immunomodulateurs, neuroprotecteurs ou à l’inverse neurotoxiques. Dans une étude longitudinale du sérum de 66 patients atteints de SLA, nous avons évalué le profil de 10 métabolites de la voie des kynurénines par chromatographie HPLC et spectrographie GC/MS. Nous avons mis en évidence un profil métabolique, spécifique de la progression de la SLA, qui pourrait être utilisé comme biomarqueur pour suivre l’évolution de la maladie. En collaboration avec la clinique de la SLA de l’Université Macquarie de Sydney, nous avons constitué une banque d’échantillons de patients atteints de SLA et d’autres maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer) ce qui permettra de rechercher à plus grande échelle les facteurs responsables de l’étiologie et du décours de la SLA. Dans une seconde partie, nous avons évalué le potentiel neurotoxique de la (BMAA), une cyanotoxine dont la présence dans l’environnement est corrélée avec une incidence accrue de la SLA. A l’aide de modèles cellulaires permettant de modéliser des voies neuro-anatomiques in vitro. Nous avons démontré que la BMAA provoque une déstructuration des réseaux de neurones et mis en évidence la capacité de cette biotoxine, qui s’apparente à un acide aminé, de se propager de cellule à cellule et donc potentiellement de se disperser dans le système nerveux central.