Abstract FR:

La maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence dégénérative. Elle est ‏définie par l’accumulation anormale des protéines Tau et myloïdes, constituant des plaques‏ amyloïdes. Alors que l’atteinte neuro-pathologique de la MA est stéréotypée chez les malades, son ‏expression clinique et son pronostic sont hétérogènes. Les facteurs modulant l’expression de la ‏maladie sont actuellement peu connus.‏ Dans ce travail, nous avons analysé deux facteurs modulateurs de l’expression de la ‏maladie : l’âge et l’activation microgliale que nous avons étudié au sein d’une population de sujets‏ atteints de la MA (aux stades débutant et sévère) et de témoins, définis sur des critères‏ diagnostiques clinico-biologiques.‏Nous avons tout d’abord analysé l’effet de l’âge sur la modification de la morphologie des ‏sillons corticaux au cours de la MA. Nous avons mesuré l’ouverture des sillons corticaux ainsi que ‏le volume hippocampique sur l’IRM cérébrale de sujets MA jeunes (<65 ans), de sujets MA plus ‏âgés (>65 ans) ainsi que chez des sujets témoins appariés à l’âge. Dans un second temps, nous étudié ‏l’activation microgliale en quantifiant la fixation du ligand [18F]-DPA-14, grâce à la tomographie ‏par émission de positrons (TEP) au sein d’une population de sujets MA et de témoins suivis‏ cliniquement pendant deux ans. Finalement, nous avons mesuré et comparé l’évolution de‏ l’activation microgliale au cours du temps entre des sujets MA et des témoins, qui ont bénéficié de ‏la réalisation d’un second examen TEP. ‏Nos hypothèses étaient (1) que l’étude de la morphologie des sillons corticaux était plus ‏performante que la mesure du volume hippocamique pour distinguer les formes jeunes de MA des‏ formes du sujet âgé, (2) qu’en comparaison aux témoins, l’activation microgliale était plus‏ importante chez les sujets MA et qu’elle influait sur la progression clinique de la maladie, et (3)‏qu’il existait différents profils évolutifs d’activation microgliale.‏Nos résultats montrent (1) que la mesure de l’ouverture des sillons corticaux est un meilleur ‏marqueur diagnostique que la mesure du volume hippocampique dans le groupe de sujets MA jeune,‏ dès le stade débutant de la maladie. A l’inverse, elle entraîne un risque de diagnostic par excès chez ‏le patient de plus de 65 ans, où l’effet de l’âge se confond avec celui de la maladie ; (2) l'activité‏ microgliale est augmentée précocement au cours de la MA et est associée à une stabilité cognitive et fonctionnelle de la MA. Finalement, (3) qu’il existe différents profils d’activation microgliale‏ au cours du temps, avec des retentissements distincts sur la progression de la MA. ‏ Au total, ces travaux confirment l'hétérogéneité de la maladie d'Alzheimer. L'étude des‏effets de l'âge et de l'activation microgliale au sein d'une population atteinte d'une MA met en‏ évidence des sous-types de malades avec une expression et des trajectoires évolutives distinctes ; ‏les sujets jeunes présentent une expression corticale de la maladie plus étendue et les sujets avec‏ une faible activation de la microglie ont une dégradation fonctionnelle et cognitive plus sévère. ‏Ces facteurs de variabilité ouvrent des pistes de recherche clinique mais aussi‏ thérapeutiques. Ils pourraient être pris en compte dans les protocoles thérapeutiques ultérieurs. ‏