Viral delivery of granulocyte-colony stimulating factor in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis
Institution:
StrasbourgDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Amyotrophic Lateral Sclerosis is a fatal disease characterized by muscular weakness, progressive atrophy and paralysis, caused by degeneration of motoneurons. The origin of the disease remains unknown and therapeutic options are limited for ALS patients. G-CSF is a growth factor with neuroprotective and regenerative properties in the CNS. Viral delivery of growth factors is a promising approach for chronic neurodegenerative diseases. The adeno-associated virus (AAV) allows a long-term and constant delivery of therapeutic proteins after a single injection. To determine whether G-CSF is a good drug candidate for ALS, we investigated its effects on a mouse model of ALS, the SOD-1G93A mouse. We injected the AAV vector coding for G-CSF in the spinal cord of SOD-1G93A mice. This injection leads to CNS-specific delivery of G-CSF, improves motor functions, and increases life expectancy by 10% for the SOD-1G93A mice. At a cellular level, G-CSF was able to reduce motoneuron degeneration in the spinal cord (+50% survival compared to the control group). We have also shown that the neuroprotective effects of G-CSF are direct on the motoneurons and that G-CSF preserves the neuromuscular junctions. Thus, AAV vector are a highly attractive delivery route for ALS patients and G-CSF is a promising candidate drug for a clinical trial in ALS.
Abstract FR:
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative causée par la dégénérescence des neurones moteurs de la moelle épinière et du cortex moteur. Les causes de la pathologie restent mal connues et le seul traitement efficace connu ne prolonge la survie des patients que de quelques mois. Le G-CSF est un facteur de croissance avec des effets neuroprotecteurs et neurorégénérateurs, qui a un potentiel thérapeutique pour la SLA. L’administration chronique de facteurs de croissance vers le système nerveux central présente certaines difficultés en terme de biodistribution. La thérapie génique à base de vecteurs viraux, tels que les adeno-associated virus, permet de contourner ces difficultés. Pour étudier les potentiel thérapeutique du G-CSF dans la SLA, nous avons administré le G-CSF par thérapie génique dans un modèle murin de cette maladie, les souris SOD-1G93A. Nous avons montré que l’administration de vecteurs viraux codant pour le G-CSF a présenté de multiples bénéfices pour les souris SOD-1G93A. En effet, nous avons pu déterminer que ce traitement permet d’améliorer les capacités motrices des souris, de retarder la progression des symptômes, notamment les plus sévères comme la paralysie, mais surtout d’augmenter la survie des souris de 10%. Ces bénéfices sur les symptômes et la survie sont associé à un plus grand nombre de motoneurones après traitement (+50% de neurones moteurs en comparaison avec les souris contrôles). Nous avons également montré que ces effets étaient directement neuroprotecteur in vivo sur les neurones moteurs et montré que cet effet était vraisemblablement lié à une protection des jonctions neuromusculaires.