Implication d'un dérivé sécrété du précurseur de la protéine β-amyloi͏̈de (sAPP695) et de différentes isoformes de l'apolipoprotéine E humaine (apoE3 et apoE4 ) dans les processus mnésiques chez la Souris
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
An alteration of the beta-amyloid precursor protein (APP) metabolism is associated with Alzheimer's disease (AD) as well as age-related memory impairments. This alteration seems to affect cerebral level of sAPP, a promnestic and soluble form of APP. On the other hand, the epsilon 4 allele, but not the epsilon 3 allele, of apolipoprotéine E (apoE) gene is a genetic risk factor for AD and for age-related memory impairments. Moreover, APP metabolism seems to be influenced by apoE. First, the effects of exogenous sAPP administration in mice were evaluated in object recognition, spatial recognition and bar-press learning tasks. According to the results, sAPP seems to promote early memory processes. The post-training blockade of endogenous sAPPs with specific antibodies induced memory deficits suggesting a central role of sAPPs in memory consolidation mechanisms. Besides this study, we showed the deleterious effect of the new ventilation system of some animal housing rooms on mice memory performance. Then, the memory performance of "aged" (14-15 months) apoE3 and apoE4 transgenic mice (homozygous carriers of the human apoE allele epsilon 3 and epsilon 4, respectively) were evaluated in spatial memory tasks (spatial recognition and Morris water maze) and active and passive avoidance memory tasks. Compared to apoE3 mice, apoE4 mice, especially females, showed more severe memory deficits. Thus, apoE4 female mice appear as a good model for the study of age-related memory deficits. In a last experiment using the Morris water maze task, the administration of sAPP restored a good level of spatial memory performance in "aged" female apoE4 mice. Altogether, our results suggest that the modulation of cerebral sAPP levels must be considered as a potential therapeutic approach in the treatment of age-related memory deficits in general, or those associated with AD in peculiar.
Abstract FR:
Une perturbation du métabolisme du précurseur de la protéine beta-amyloi͏̈de (APP) est associée à la maladie d'Alzheimer (MA) et à l'apparition de troubles mnésiques liés à l'âge. Cette perturbation semble affecter le niveau cérébral de son dérivé soluble, le sAPP, qui possède des propriétés promnésiantes. D'autre part, l'allèle epsilon 4, mais pas l'allèle epsilon 3, du gène de l'apolipoprotéine E (apoE) est un facteur de risque génétique de la MA et des troubles mnésiques liés à l'âge. En outre, l'apoE semble influencer le métabolisme de l'APP. Les effets d'une administration intracérébroventriculaire de sAPP exogène à des souris lors de tâches de reconnaissance d'objet ou spatiale et d'apprentissage opérant indiquent qu'il favorise les mécanismes très précoces de formation de la mémoire. De plus, le blocage des sAPP endogènes par des anticorps affecte les performances mnésiques, ce qui confirme leur rôle dans les processus de consolidation de la mémoire. Parallèlement à cette étude, nous avons mis en évidence une influence néfaste du système de ventilation des salles d'hébergement affectant les performances mnésiques des souris. Les performances de souris transgéniques apoE3 et apoE4 (respectivement porteuses homozygotes de l'allèle humain epsilon 3 et epsilon 4) " âgées " (14-15 mois), ont été évaluées dans des tâches de reconnaissance spatiale et de mémoire spatiale dans la piscine de Morris, ainsi que des tâches d'évitement actif et passif. Les souris apoE4 femelles, en particulier, présentent de faibles performances de mémoire et apparaissent donc comme un bon modèle d'étude des troubles mnésiques liés à l'âge. Enfin, l'administration de sAPP a permis de restaurer les performances de mémoire spatiale des souris apoE4 femelles " âgées " dans la piscine de Morris. L'ensemble de ces résultats suggère que la modulation des niveaux de sAPP cérébraux pourrait permettre de traiter les déficits cognitifs liés au vieillissement en général, et à la MA en particulier.