Abstract FR:

La maladie de Huntington est une maladie du SNC due à l’expression d’une protéine ubiquitaire mutante, la huntingtine (Httm), qui s’accumule dans les neurones et les astrocytes. Dans ce projet, nous avons développé des vecteurs lentiviraux (LV) ciblant sélectivement ces types cellulaires afin d’étudier leur contribution dans la pathogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés au ciblage des sous-populations neuronales par des promoteurs tissus-spécifiques, en condition constitutive ou avec une boucle d’amplification. Les analyses ont porté sur l’étude du tropisme des LV dans le striatum, l’activité transcriptionnelle des promoteurs en condition normale ou pathologique et leur tissu-spécificité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons développé un vecteur régulé unique permettant d’éteindre l’expression d’un gène endogène spécifiquement dans les astrocytes par la combinaison d’un promoteur astrocytaire (GS) et de la séquence cible du miR124 neuronal (miR124T) et du système inductible de la tétracycline. Enfin, nous avons montré que le ciblage astrocytaire pour surexprimer ou éteindre un gène peut être réalisé en utilisant des LV pseudotypés par VSV-G et portant un promoteur astrocytaire et le miR124T. L’ensemble de ces résultats montre l’importance de la régulation transcriptionnelle pour l’expression spécifique d’un transgène et la nécessité d’approfondir les connaissances sur les promoteurs