Rôle du transporteur de cations organiques 2 dans la clairance des monoamines dans le cerveau et les comportements liés à l'humeur
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Monoaminergic neurotransmission is primarily controlled by high-affinity reuptake transporters, which are targets of several antidepressants. During my PhD thesis, I studied the role of a low-affinity reuptake transporter, the organic cation transporter 2 (OCT2). I showed that OCT2 is highly enriched in limbic regions, and is also found in several regions regulating the response to stress and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in the brain and in adrenal glands. In these regions, OCT2 is involved in serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) clearance, in complement with high-affinity transporters. We showed that OCT2 plays a significant role in mood-related behaviors, such as anxiety and behavioral despair. Moreover, in a chronic depression-like model, we showed that OCT2 is required for the correct long-term effect of antidepressants. OCT2 also plays an important role in response to stress. Indeed, I showed that OCT2-/- mice present a significant corticosterone secretion increase (150%) in response to an acute stress, without overactivity of adrenal glands. Reciprocally, 5-HT and NE ex vivo OCT2-mediated uptake is not altered by corticosterone. These experiments show that brain OCT2 activity controls the hormonal response to stress, without interacting directly with corticosterone. This work demonstrates for the first time a role of OCT2 in brain monoamines clearance and central functions regulating mood
Abstract FR:
La neurotransmission monoaminergique est principalement contrôlée par la recapture à l’aide de transporteurs à haute affinité, qui sont les cibles de nombreux antidépresseurs. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle d’un transporteur à faible affinité des monoamines, le transporteur de cations organiques 2 (OCT2). OCT2 est fortement exprimé dans les régions limbiques, et est retrouvé dans de nombreuses régions régulant la réponse au stress et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans le cerveau ainsi que dans les glandes surrénales. Dans ces régions, OCT2 participe à la clairance de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NE), en complément des transporteurs à haute affinité. Nous avons montré qu’OCT2 joue un rôle significatif dans les comportements liés à l’humeur, comme l’anxiété et le désespoir comportemental. De plus, dans un modèle de dépression chronique, nous avons montré qu’OCT2 est requis pour l’action à long terme des antidépresseurs. OCT2 joue également un rôle important dans la réponse au stress. J’ai montré en effet que les souris OCT2-/- présentent une augmentation considérable (150%) de la sécrétion de corticostérone plasmatique en réponse à un stress aigu, sans suractivité des glandes surrénales. Réciproquement, le transport de 5-HT et de NE ex vivo médié par les OCTs n’est pas altéré par la corticostérone. Ces expériences indiquent que l’activité d’OCT2 dans le cerveau contrôle la réponse hormonale au stress, sans pour autant interagir directement avec la corticostérone. Ce travail a permis de démontrer pour la première fois un rôle d’OCT2 dans la clairance des monoamines dans le cerveau et les fonctions centrales régulant l’humeur