Modélisation des déficits cognitifs de la maladie d'Alzheimer par une approche lésionnelle chez des souris transgéniques hAPP/hApoE et non transgéniques C57BL/6J
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Abstract EN:
The sporadic form of Alzheimer’s Disease (AD) concerns 90% of the patients and its major risk factor is the ε4 allele. Cognitive deficits, i. E. , spatial disorientation, have been related to the early atrophy of the entorhinal cortex (EC). Other, clinical and histological studies show the role of the basal forebrain cholinergic neurones (BFCNs) in the evolution of cognitive disorders in AD. Traissard and coll. (2007) showed that the combined lesion of the EC and the BFCNs, but not each lesion separately, induces spatial memory deficits which resembles those observed at an advanced stage of AD. My work focused on damaging one or both of these two structures playing a key role in AD in young C57BL/6J non transgenic males and old double transgenic hAPP/hApoE females and evaluates their cognitive and non cognitive deficits. The results show that the combined EC and BFCN lesion affect dramatically spatial memory performances in navigation tasks in C57BL/6J mice, whereas each lesion alone induces only moderate deficits. In addition, the BFCN lesion alone is sufficient to induce massive deficits of object recognition in mice. The profound deleterious effect of the combined lesion of the EC and the BFCN is reproduced in the hAPP/hApoE3 mice. However, the BFCN alone is sufficient to induce the massive deficits in spatial learning and memory performances in hAPP/hApoE4 mice. More generally, the results of this last study suggest that the presence of ApoE4 increases the sensitivity of the mice to brain damages. Our model of combined lesion appears as an interesting tool to study the neurobiological basis of cognitive deficit evolution in AD.
Abstract FR:
Les formes sporadiques représentent 90 % des cas de maladie d’Alzheimer (MA) dont le principal facteur de risque est la présence de l'allèle ε4. Les déficits cognitifs, i. E. , désorientation spatiale, ont été mis en relation avec une atrophie précoce du cortex entorhinal (CE). Par ailleurs, des études cliniques et histopathologiques montrent un rôle des neurones cholinergiques de la base du cerveau antérieur (NCB) dans l'évolution des troubles cognitifs de la MA. Traissard et coll. (2007) ont démontré que des lésions conjointes du CE et des NCB chez le Rat, mais pas chaque lésion séparément, induisent des déficits de mémoire spatiale rappelant ceux observés à un stade avance de MA. Mon travail s'est focalisé sur l’évaluation des effets de la lésion de l’une, l’autre ou les deux structures clés chez des souris mâles jeunes non-transgéniques C57BL/6J et chez des souris femelles âgées double transgéniques hAPP/hApoE. Les résultats montrent que la lésion combinée du CE et des NCB perturbe les performances de navigation des souris C57BL/6J, alors que chaque lésion seule n'induit que des déficits modérés. Par ailleurs, la lésion des NCB suffit pour induire des déficits de reconnaissance d'objet. L’effet marqué de la double lésion sur la navigation est retrouvé chez les souris hAPP/hApoE3, alors que seule la lésion des NCB suffit à provoquer une perturbation importante chez les souris hAPP/hApoE4. Globalement, les résultats de cette dernière étude suggèrent que la présence d’apoE4 augmente la sensibilité des souris aux atteintes cérébrales. Notre modèle de lésion combinée est un bon outil d'étude des bases neurobiologiques de l’évolution des déficits cognitifs dans la MA.